Właściwości farmakodynamiczne walsartanu

Walsartan, substancja czynna zawarta w leku Bespres, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09C A03). Jest to związek wykazujący silne i specyficzne działanie na receptory angiotensynowe po podaniu doustnym.¹

Mechanizm działania

Działanie walsartanu polega na selektywnym blokowaniu podtypu receptora AT₁, na który działa angiotensyna II. Zablokowanie receptora AT₁ prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co może stymulować receptor AT₂, działający antagonistycznie względem receptora AT₁. Walsartan charakteryzuje się wysoką specyficznością działania – wykazuje około 20 000 razy większe powinowactwo do receptora AT₁ niż do receptora AT₂ i nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT₁.²

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininaza II), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Ze względu na brak wpływu na ACE oraz brak zwiększenia stężenia bradykininy i substancji P, jest mało prawdopodobne, aby walsartan wywoływał kaszel – charakterystyczne działanie niepożądane inhibitorów ACE.³

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE wykazano, że częstość występowania suchego kaszlu była znacząco mniejsza (p<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u pacjentów otrzymujących inhibitor ACE (7,9%). W innym badaniu obejmującym pacjentów z suchym kaszlem w trakcie wcześniejszego leczenia inhibitorami ACE, tylko 19,5% osób otrzymujących walsartan zgłaszało kaszel, w porównaniu do 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE.<sup data-drug="Bespres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (p<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem, niż u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, 19,5% osób otrzymujących walsartan, 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne i 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE skarżyło się na występowanie kaszlu (p4

Zastosowanie kliniczne w nadciśnieniu tętniczym

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutecznie obniża ciśnienie tętnicze krwi, nie wpływając przy tym na częstość tętna. U większości pacjentów początek działania hipotensyjnego obserwuje się w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki, a maksymalny efekt osiągany jest po 4-6 godzinach. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po przyjęciu leku.⁵

Podczas wielokrotnego podawania leku, istotny efekt przeciwnadciśnieniowy występuje już w ciągu 2 tygodni, a maksymalny efekt jest zazwyczaj osiągany w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Istotnym aspektem terapii jest możliwość zwiększenia skuteczności przeciwnadciśnieniowej walsartanu poprzez skojarzenie go z hydrochlorotiazydem.⁶

Ważną cechą walsartanu jest brak efektu „z odbicia” po nagłym przerwaniu leczenia, co zwiększa bezpieczeństwo terapii.⁷

Wpływ na mikroalbuminurię u pacjentów z cukrzycą

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu II i mikroalbuminurią, walsartan wykazuje korzystny wpływ na redukcję wydalania albumin z moczem (UAE). W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) porównano efekt walsartanu (80-160 mg/dobę) z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu II i mikroalbuminurią. Po 24 tygodniach leczenia w grupie otrzymującej walsartan zaobserwowano znaczące zmniejszenie UAE o 42% (-24,2 μg/min), podczas gdy w grupie leczonej amlodypiną zmniejszenie to wyniosło tylko około 3% (-1,7 μg/min), pomimo podobnego obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.<sup data-drug="Bespres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem, u których występuje również cukrzyca typu II oraz mikroabluminuria, wykazano, iż walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W czasie badania MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniono stopień zmniejszenia wydalania albumin z moczem (UAE – urinary albumin excretion) podczas leczenia walsartanem (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę), u 332 pacjentów z cukrzycą typu II (średni wiek: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), z normalnym lub zwiększonym ciśnieniem tętniczym i z zachowaną funkcją nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach, UAE zmniejszyło się (p8

W badaniu DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) oceniono wpływ różnych dawek walsartanu na UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem, cukrzycą typu II i albuminurią. Pacjenci byli randomizowani do jednej z trzech dawek walsartanu: 160, 320 lub 640 mg/dobę i leczeni przez 30 tygodni. Wyniki wykazały istotne zmniejszenie UAE – o 36% przy dawce 160 mg i o 44% przy dawce 320 mg walsartanu w porównaniu do wartości wyjściowych, co dowodzi, że dawki 160-320 mg walsartanu skutecznie redukują albuminurię u pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą typu II.⁹

Zastosowanie po zawale mięśnia sercowego

Skuteczność walsartanu u pacjentów po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego oceniano w międzynarodowym, randomizowanym badaniu VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion). W badaniu uczestniczyło 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego i objawami zastoinowej niewydolności serca i/lub dysfunkcją skurczową lewej komory. Pacjenci byli przydzielani losowo do grupy otrzymującej walsartan, kaptopryl lub kombinację obu leków, a średni czas leczenia wynosił dwa lata.¹⁰

Badanie wykazało, że walsartan był równie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu umieralności z jakiejkolwiek przyczyny po zawale mięśnia sercowego. Odsetek zgonów był podobny we wszystkich trzech grupach terapeutycznych (walsartan: 19,9%, kaptopryl: 19,5%, walsartan + kaptopryl: 19,3%). Nie stwierdzono dodatkowych korzyści z jednoczesnego stosowania walsartanu i kaptoprylu w porównaniu do monoterapii kaptoprylem.¹¹

Walsartan okazał się skuteczny niezależnie od wieku, płci, rasy, leczenia podstawowego czy choroby podstawowej. Wykazano również jego skuteczność w zwiększaniu czasu przeżycia, zmniejszaniu umieralności z powodu zaburzeń sercowo-naczyniowych oraz przedłużeniu czasu do ponownej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, powtórnego zawału, przywróconej akcji serca po jej zatrzymaniu i udaru nie zakończonego śmiercią.¹²

Profil bezpieczeństwa walsartanu był zgodny z oczekiwanym obrazem klinicznym pacjentów leczonych po zawale mięśnia sercowego. W odniesieniu do funkcji nerek, podwojone stężenie kreatyniny w surowicy obserwowano u 4,2% pacjentów z grupy przyjmującej walsartan, u 4,8% pacjentów z grupy przyjmującej walsartan z kaptoprylem oraz u 3,4% pacjentów z grupy przyjmującej kaptopryl. Przerwanie leczenia z powodu zaburzeń czynności nerek odnotowano u odpowiednio 1,1%, 1,3% i 0,8% pacjentów w tych grupach.¹³

Nie stwierdzono różnic w umieralności całkowitej, umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz chorobowości przy jednoczesnym stosowaniu beta-blokerów z walsartanem, kaptoprylem lub walsartanem i kaptoprylem. Niezależnie od zastosowanego schematu leczenia, obserwowano zmniejszenie umieralności u pacjentów otrzymujących beta-blokery, co potwierdza znane korzyści tej grupy leków w badanej populacji pacjentów.¹⁴

Zastosowanie w niewydolności serca

Skuteczność walsartanu w leczeniu niewydolności serca oceniano w międzynarodowym badaniu Val-HeFT z udziałem 5 010 pacjentów z niewydolnością serca klasy II (62%), III (36%) i IV (2%) według NYHA, otrzymujących standardową terapię. Pacjenci charakteryzowali się frakcją wyrzutową lewej komory <40% i wskaźnikiem wymiaru rozkurczowego lewej komory (LVIDD) >2,9 cm/m².<sup data-drug="Bespres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym badającym chorobowość oraz umieralność po zastosowaniu walsartanu w porównaniu z placebo, przeprowadzonym z udziałem 5 010 pacjentów z niewydolnością serca klasy II (62%), klasy III (36%) oraz klasy IV (2%) wg NYHA, przyjmujących standardową terapię, z frakcją wyrzutową lewej komory 2,9 cm/m².”>15

Leczenie podstawowe obejmowało inhibitory ACE (93%), leki moczopędne (86%), digoksynę (67%) oraz beta-blokery (36%). Średni okres obserwacji wyniósł prawie 2 lata, a średnia dawka dobowa walsartanu w badaniu wyniosła 254 mg.¹⁶

Badanie miało dwa pierwszorzędowe punkty końcowe: umieralność całkowitą (czas przeżycia) oraz złożony punkt końcowy obejmujący umieralność i chorobowość związaną z niewydolnością serca (czas do pierwszego incydentu chorobowego). Ten drugi punkt definiowano jako zgon, hospitalizację z powodu niewydolności serca lub dożylne podawanie leków o działaniu inotropowym lub rozszerzających naczynia krwionośne przez co najmniej 4 godziny, bez hospitalizacji.¹⁷

W całej populacji badanej umieralność całkowita była podobna w grupie walsartanu (19,7%) i placebo (19,4%). Główną korzyścią z leczenia walsartanem było zmniejszenie o 27% ryzyka pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca (13,9% vs 18,5% w grupie placebo).¹⁸

Wyniki analizy podgrup wykazały, że u pacjentów nieprzyjmujących inhibitorów ACE (n=366), korzyści z leczenia walsartanem były większe – umieralność całkowita była znacząco zmniejszona o 33% w grupie walsartanu w porównaniu z grupą placebo (17,3% vs 27,1%), a złożony punkt końcowy (umieralność i chorobowość) był zmniejszony o 44% (24,9% vs 42,5%).¹⁹

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE bez beta-blokerów, umieralność całkowita była podobna w obu grupach (walsartan: 21,8%, placebo: 22,5%), natomiast złożony punkt końcowy był znacząco zmniejszony o 18,3% w grupie walsartanu w porównaniu do placebo (31,0% vs 36,3%).²⁰

W całej badanej populacji Val-HeFT, u pacjentów leczonych walsartanem zaobserwowano znaczącą poprawę według kryteriów NYHA oraz zmniejszenie objawów niewydolności serca, takich jak duszność, zmęczenie, obrzęk i rzężenia. Jakość życia mierzona za pomocą skali Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life była lepsza u pacjentów otrzymujących walsartan w porównaniu do placebo. Ponadto, u pacjentów leczonych walsartanem zaobserwowano znaczący wzrost frakcji wyrzutowej oraz zmniejszenie wskaźnika wymiaru końcoworozkurczowego lewej komory.²¹

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²²

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²³

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów dla parametrów nerkowych i/lub wyników w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup.²⁴

W związku z powyższym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁵

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) przeprowadzono w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, a także zdarzeń niepożądanych, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek, w porównaniu do grupy placebo.²⁶

Stosowanie walsartanu w populacji pediatrycznej

Nadciśnienie tętnicze u dzieci

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w czterech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych obejmujących 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do mniej niż 18 lat oraz 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat. Najczęstszymi chorobami współistniejącymi, które mogły wpływać na występowanie nadciśnienia tętniczego, były zaburzenia czynności nerek i układu moczowego oraz otyłość.²⁷

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku od 6 lat

W badaniu klinicznym obejmującym 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem w wieku od 6 do 16 lat, dzieci o masie ciała poniżej 35 kg otrzymywały walsartan w dawkach 10, 40 lub 80 mg na dobę (małe, średnie i duże dawki), a dzieci o masie ciała ≥35 kg otrzymywały walsartan w dawkach 20, 80 lub 160 mg na dobę. Po 2 tygodniach leczenia walsartan spowodował zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki.<sup data-drug="Bespres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała 28

Trzy poziomy dawek walsartanu (małe, średnie i duże) spowodowały istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego względem wartości wyjściowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg. Po ponownej randomizacji pacjentów do grupy kontynuującej leczenie tą samą dawką lub do grupy placebo, u osób kontynuujących leczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu najniższe wartości skurczowego ciśnienia tętniczego były o 4 i 7 mmHg mniejsze od wartości w grupie placebo. U pacjentów otrzymujących małe dawki walsartanu najniższe wartości skurczowego ciśnienia tętniczego były podobne do obserwowanych w grupie placebo.²⁹

Walsartan wykazywał zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe we wszystkich podgrupach demograficznych.³⁰

W drugim badaniu klinicznym, obejmującym 300 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do poniżej 18 lat, pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej walsartan lub enalapryl przez 12 tygodni. Dawkowanie zależało od masy ciała: dzieci o masie od ≥18 kg do <35 kg otrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; dzieci o masie od ≥35 kg do <80 kg otrzymywały 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu, a dzieci o masie ≥80 kg otrzymywały 320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu.<sup data-drug="Bespres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W drugim badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 6 do poniżej 18 lat, osoby spełniające kryteria włączenia randomizowano do grupy otrzymującej tabletki walsartanu lub enalaprylu przez 12 tygodni. Dzieci o masie ciała pomiędzy ≥18 kg a <35 kg otrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; dzieci o masie ciała od ≥35 kg do 31

U pacjentów leczonych walsartanem zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne do efektu uzyskanego u pacjentów leczonych enalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg; p<0,0001). Podobne wyniki uzyskano dla rozkurczowego ciśnienia tętniczego, ze zmniejszeniem o 9,1 mmHg w grupie walsartanu i 8,5 mmHg w grupie enalaprylu.<sup data-drug="Bespres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów leczonych walsartanem zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne do efektu uzyskanego u pacjentów leczonych enalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg) (wartość p 32

Trzecie, otwarte badanie kliniczne objęło 150 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 17 lat. Pacjenci spełniający kryteria włączenia (skurczowe ciśnienie tętnicze ≥95 percentyla dla wieku, płci i wzrostu) otrzymywali walsartan przez 18 miesięcy w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji. Spośród 150 uczestników badania, 41 pacjentów (27,3%) otrzymywało jednocześnie inne leki przeciwnadciśnieniowe.³³

Dawki początkowe i podtrzymujące walsartanu ustalano na podstawie masy ciała. Pacjentom o masie ciała między ≥18 kg a <35 kg, ≥35 a <80 kg i ≥80 kg a <160 kg podawano początkowo odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg, a po tygodniu dawkę zwiększano do odpowiednio 80 mg, 160 mg i 320 mg.<sup data-drug="Bespres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dawki początkowe i podtrzymujące ustalono na podstawie masy ciała pacjentów. Pacjentom o masie ciała pomiędzy ≥18 kg a < 35 kg, ≥35 a < 80 kg i ≥ 80 kg a 34

Połowa pacjentów włączonych do badania (50,0%, n=75) miała przewlekłą chorobę nerek (PChN), z czego 29,3% (44) pacjentów cierpiało na stadium 2 PChN (GFR 60-89 ml/min/1,73m²) lub stadium 3 PChN (GFR 30-59 ml/min/1,73m²). Średnie zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego wyniosło 14,9 mmHg u wszystkich pacjentów (wartość wyjściowa 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacjentów z PChN (wartość wyjściowa 131,9 mmHg) i 11,5 mmHg u pacjentów bez PChN (wartość wyjściowa 135,1 mmHg).³⁵

Odsetek pacjentów, u których osiągnięto ogólną kontrolę ciśnienia tętniczego (zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego <95 percentyla) był nieznacznie większy w grupie pacjentów z PChN (79,5%) w porównaniu z grupą pacjentów bez PChN (72,2%).<sup data-drug="Bespres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów, u których osiągnięto ogólną kontrolę ciśnienia tętniczego (zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego 36

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 291 pacjentów w wieku od 1 roku do 5 lat. Do badań nie włączono dzieci w wieku poniżej 1 roku. W pierwszym badaniu z udziałem 90 pacjentów nie wykazano odpowiedzi zależnej od dawki, natomiast w drugim badaniu z udziałem 75 pacjentów wyższe dawki walsartanu prowadziły do większego obniżenia ciśnienia tętniczego.³⁷

Trzecie badanie było 6-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu ocenę odpowiedzi na dawkę walsartanu u 126 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 5 lat, z przewlekłą chorobą nerek lub bez niej. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej 0,25 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc. walsartanu.³⁸

W punkcie końcowym badania spadek średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. wynosił 8,5/6,8 mmHg, a w dawce 0,25 mg/kg mc. – 4,1/0,3 mmHg (p=0,0157/p<0,0001). Również w podgrupie pacjentów z PChN zaobserwowano spadek średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia wyższą dawką walsartanu (9,2/6,5 mmHg) w porównaniu z niższą dawką (1,2/+1,3 mmHg).<sup data-drug="Bespres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W punkcie końcowym spadek średniego skurczowego ciśnienia krwi/średniego rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. i 0,25 mg/kg mc. wynosił odpowiednio 8,5/6,8 mmHg i 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p39