Właściwości farmakodynamiczne leku Bendamustine Zentiva

Bendamustine Zentiva, zawierający chlorowodorek bendamustyny, zaliczany jest do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, cytostatyków alkilujących (kod ATC: L01AA09). Substancja aktywna charakteryzuje się wyjątkowymi właściwościami, które wyróżniają ją na tle innych leków alkilujących stosowanych w onkologii klinicznej.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze bendamustyny wynika przede wszystkim z tworzenia wiązań krzyżowych zarówno pojedynczej, jak i podwójnej nici DNA poprzez proces alkilacji. Takie oddziaływanie prowadzi do zaburzenia funkcjonowania macierzy DNA oraz zakłóceń w procesach syntezy i naprawy DNA, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórki nowotworowej.²

Aktywność przeciwnowotworowa w badaniach przedklinicznych

Skuteczność przeciwnowotworowa chlorowodorku bendamustyny została potwierdzona w wielu badaniach in vitro z wykorzystaniem różnorodnych linii ludzkich komórek nowotworowych, w tym raka piersi, niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego raka płuc, raka jajnika oraz różnych typów białaczek. Dodatkowo, aktywność przeciwnowotworową substancji potwierdzono w badaniach in vivo na modelach zwierzęcych (mysich, szczurzych) oraz z wykorzystaniem ludzkich ksenograftów obejmujących różnorodne typy nowotworów, takie jak czerniak, rak piersi, mięsak, chłoniak, białaczka i drobnokomórkowy rak płuc.³

Profil oporności i oporność krzyżowa

Szczególnie istotną cechą chlorowodorku bendamustyny jest jego odmienne działanie w porównaniu do innych leków alkilujących. W badaniach na ludzkich liniach komórek nowotworowych wykazujących różne mechanizmy oporności, bendamustyna charakteryzowała się niską lub niewystępującą opornością krzyżową. Ten korzystny profil oporności może wynikać częściowo z relatywnie długotrwałej interakcji substancji z DNA.⁴

Badania kliniczne wykazały brak pełnej oporności krzyżowej między bendamustyną a antracyklinami, związkami alkilującymi czy rytuksymabem, co zwiększa potencjał terapeutyczny leku w przypadku niepowodzenia standardowych terapii. Należy jednak zauważyć, że liczba pacjentów ocenianych w tych badaniach była stosunkowo niewielka, co wymaga ostrożnej interpretacji wyników.⁵

Skuteczność kliniczna w poszczególnych wskazaniach

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL)

Wskazanie do stosowania Bendamustine Zentiva w przewlekłej białaczce limfocytowej opiera się na wynikach prospektywnego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego porównującego bendamustynę z chlorambucylem. W badaniu wzięło udział 319 pacjentów z wcześniej nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową w stadium B lub C według klasyfikacji Bineta.⁶

Schemat leczenia obejmował:⁷

• Bendamustyna (BEN): 100 mg/m² dożylnie w dniach 1. i 2. cyklu
• Chlorambucyl (CLB): 0,8 mg/kg w dniach 1. i 15. cyklu
• W obu grupach zastosowano 6 cykli leczenia
• Dodatkowo podawano allopurynol w celu profilaktyki zespołu rozpadu guza

Wyniki leczenia wykazały znaczącą przewagę bendamustyny nad chlorambucylem:<sup data-drug="Bendamustine Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana czasu przeżycia do progresji choroby była istotnie dłuższa u chorych leczonych bendamustyną w porównaniu do chorych leczonych chlorambucylem (21,5 w porównaniu do 8,3 miesięcy, p<0,0001 podczas ostatniej obserwacji). Przeżycie całkowite nie różniło się statystycznie (nie osiągnięto mediany). Mediana czasu trwania remisji wyniosła 19 miesięcy po stosowaniu BEN i 6 miesięcy po leczeniu CLB (p8

• Mediana czasu przeżycia do progresji choroby: 21,5 miesiąca w grupie BEN vs. 8,3 miesiąca w grupie CLB (p<0,0001)
• Mediana czasu trwania remisji: 19 miesięcy w grupie BEN vs. 6 miesięcy w grupie CLB (p<0,0001)
• Przeżycie całkowite: bez statystycznie istotnych różnic (mediana nie została osiągnięta)

W zakresie bezpieczeństwa nie stwierdzono niespodziewanych działań niepożądanych w obu grupach terapeutycznych. Redukcji dawki w grupie otrzymującej bendamustynę dokonano u 34% pacjentów. Leczenie przerwano u 3,9% pacjentów z powodu wystąpienia reakcji alergicznych.⁹

Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu

Wskazanie do stosowania bendamustyny w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu oparte jest na wynikach dwóch niekontrolowanych badań klinicznych fazy II.¹⁰

W głównym, prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu chlorowodorek bendamustyny stosowano w monoterapii u 100 pacjentów z B-komórkowymi chłoniakami nieziarniczymi o powolnym przebiegu, u których wystąpiła oporność na rytuksymab stosowany samodzielnie lub w terapii skojarzonej. Charakterystyka populacji badanej:¹¹

• Mediana wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej: 3
• Mediana kursów chemioimmunoterapii z rytuksymabem: 2
• Kryteria włączenia: brak odpowiedzi na rytuksymab lub progresja nowotworu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia

Schemat leczenia bendamustyną obejmował podawanie dawki 120 mg/m² w dniach 1. i 2. każdego cyklu, planowano co najmniej 6 cykli leczenia, z możliwością kontynuacji zależnie od odpowiedzi. Efekty terapii były następujące:¹²

• Całkowity odsetek odpowiedzi: 75% (ocena niezależnej komisji)
• Odpowiedź całkowita: 17%
• Odpowiedź częściowa: 58%
• Mediana czasu trwania remisji: 40 tygodni
• Tolerancja schematu leczenia i dawki: ogólnie dobra

Drugie prospektywne, wieloośrodkowe, otwarte badanie objęło bardziej heterogenną populację 77 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi B-komórkowymi o powolnym przebiegu lub po transformacji w postać bardziej złośliwą, wykazujących oporność na rytuksymab.¹³

Kryteria włączenia do badania obejmowały:¹⁴

• Brak odpowiedzi na wcześniejsze leczenie rytuksymabem
• Progresję nowotworu w ciągu 6 miesięcy od terapii rytuksymabem
• Wystąpienie objawów niepożądanych podczas leczenia rytuksymabem
• Mediana wcześniejszych linii chemioterapii/terapii biologicznej: 3
• Mediana wcześniejszych terapii rytuksymabem: 2

W tym badaniu całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 76%, z medianą czasu trwania odpowiedzi wynoszącą 5 miesięcy (29 tygodni, 95% CI 22,1; 43,1).¹⁵

Szpiczak mnogi

Skuteczność bendamustyny w leczeniu szpiczaka mnogiego została oceniona w prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem 131 pacjentów z zaawansowaną postacią choroby (stadium II z progresją lub stadium III według klasyfikacji Durie-Salmona). W badaniu porównano bendamustynę w skojarzeniu z prednizonem (BP) z terapią melfalanem i prednizonem (MP).¹⁶

Należy podkreślić, że kwalifikacja do transplantacji komórek krwiotwórczych ani obecność chorób współistniejących nie wpływały na włączenie pacjentów do badania.¹⁷

Schemat dawkowania w badaniu był następujący:¹⁸

• Bendamustyna: 150 mg/m² dożylnie w dniach 1. i 2. cyklu
• Melfalan: 15 mg/m² dożylnie w dniu 1. cyklu
• Oba leki stosowano w skojarzeniu z prednizonem
• Czas trwania leczenia zależał od odpowiedzi klinicznej
• Średnia liczba podanych cykli: 6,8 dla BP i 8,7 dla MP

Wyniki porównania schematów terapeutycznych wykazały:¹⁹

• Dłuższą medianę czasu przeżycia bez progresji choroby w grupie BP: 15 miesięcy (95% CI 12-21) vs. 12 miesięcy (95% CI 10-14) w grupie MP (p=0,0566)
• Dłuższy średni czas do niepowodzenia leczenia w grupie BP: 14 miesięcy vs. 9 miesięcy w grupie MP
• Dłuższy czas trwania remisji w grupie BP: 18 miesięcy vs. 12 miesięcy w grupie MP

Nie wykazano istotnych różnic w zakresie całkowitego czasu przeżycia między obiema grupami (35 miesięcy w grupie BP vs. 33 miesiące w grupie MP). Tolerancja leczenia była dobra w obu grupach, z profilem bezpieczeństwa zgodnym ze znanymi parametrami dla stosowanych leków, przy czym zaobserwowano znacząco częstszą redukcję dawki w grupie bendamustyny z prednizonem.²⁰