Specjalne ostrzeżenia
Bendamustine Zentiva

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania chlorowodorku bendamustyny

Stosowanie chlorowodorku bendamustyny wymaga zachowania szczególnej ostrożności oraz regularnego monitorowania stanu pacjenta ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Lekarz prowadzący powinien dokładnie zapoznać się z poniższymi ostrzeżeniami przed wdrożeniem leczenia produktem Bendamustine Zentiva.¹

Mielosupresja

U pacjentów leczonych chlorowodorkiem bendamustyny często występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego. W przypadku wystąpienia mielosupresji wywołanej leczeniem konieczne jest regularne monitorowanie parametrów morfologii krwi. Należy kontrolować przynajmniej raz w tygodniu:²

• liczbę leukocytów
• liczbę płytek krwi
• stężenie hemoglobiny
• liczbę neutrofili

Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii zalecane wartości parametrów hematologicznych powinny wynosić: ^{4000/μl i >100 000/μl.”>3}

• leukocyty > 4000/μl
• płytki krwi > 100 000/μl

Zakażenia

Podczas leczenia chlorowodorkiem bendamustyny odnotowano występowanie ciężkich i potencjalnie śmiertelnych zakażeń. Obejmują one zarówno zakażenia bakteryjne (posocznica, zapalenie płuc), jak i zakażenia oportunistyczne:⁴

• zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PJP)
• zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV)
• zakażenie wirusem cytomegalii (Cytomegalovirus, CMV)

Szczególnie istotne jest monitorowanie pacjentów pod kątem postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), zwłaszcza gdy bendamustyna stosowana jest w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem. Opisywano przypadki PML, w tym zakończone zgonem pacjenta.⁵

Leczenie chlorowodorkiem bendamustyny może powodować przedłużającą się limfopenię (<600/μl) oraz zmniejszenie (<200/μl) liczby limfocytów T CD4+ (limfocyty Th) utrzymujące się nawet przez 7-9 miesięcy po zakończeniu terapii. Limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ są bardziej nasilone w przypadku jednoczesnego stosowania bendamustyny z rytuksymabem.<sup data-drug="Bendamustine Zentiva" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Leczenie chlorowodorkiem bendamustyny może powodować przedłużającą się limfopenię (<600/μl) oraz zmniejszenie (6

U pacjentów z limfopenią i/lub zmniejszoną liczbą limfocytów T CD4+ w wyniku leczenia bendamustyną znacznie wzrasta ryzyko zakażeń, w tym oportunistycznych. W przypadku gdy liczba komórek T CD4+ wynosi <200/μl, należy rozważyć wdrożenie profilaktyki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii.<sup data-drug="Bendamustine Zentiva" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Pacjenci z limfopenią i (lub) zmniejszoną liczbą limfocytów T CD4+, po leczeniu chlorowodorkiem bendamustyny, są bardziej podatni na zakażenia (oportunistyczne). Jeśli u pacjenta występuje mała liczba komórek T CD4+ (7

Podczas terapii bendamustyną konieczne jest dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem objawów ze strony układu oddechowego. Pacjent powinien zostać poinstruowany o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich nowych objawów zakażenia, w tym gorączki lub symptomów ze strony układu oddechowego.⁸

W przypadku wystąpienia objawów zakażeń (oportunistycznych) należy rozważyć przerwanie podawania chlorowodorku bendamustyny. Diagnozy PML należy uwzględnić w różnicowaniu u pacjentów z nowymi lub pogarszającymi się objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi. W razie podejrzenia PML należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne i wstrzymać leczenie do czasu wykluczenia PML.⁹

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B leczenie chlorowodorkiem bendamustyny może spowodować reaktywację zakażenia, co w niektórych przypadkach prowadziło do ostrej niewydolności wątroby lub zgonu.¹⁰

Przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny obligatoryjnie należy zbadać pacjenta pod kątem zakażenia HBV. W przypadku wykrycia zakażenia HBV przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia bendamustyną konieczna jest konsultacja z hepatologiem i specjalistą w leczeniu WZW typu B.¹¹

Pacjenci z HBV, u których konieczne jest zastosowanie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny, wymagają szczególnej obserwacji przez cały okres terapii oraz przez kilka miesięcy po jej zakończeniu w celu wczesnego wykrycia objawów czynnego zakażenia WZW typu B.¹²

Reakcje skórne

Podczas leczenia chlorowodorkiem bendamustyny odnotowano występowanie różnorodnych reakcji skórnych, w tym:¹³

• wysypki
• ciężkie reakcje skórne
• wysypki pęcherzowe

U pacjentów leczonych chlorowodorkiem bendamustyny rejestrowano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) oraz osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.¹⁴

Pacjenci muszą zostać poinformowani przez lekarza prowadzącego o możliwych działaniach niepożądanych dotyczących skóry oraz o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku ich wystąpienia.¹⁵

Należy zauważyć, że niektóre z tych reakcji wystąpiły u pacjentów otrzymujących chlorowodorek bendamustyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, dlatego dokładny związek przyczynowy nie został jednoznacznie określony.¹⁶

Jeśli wystąpią reakcje skórne, mogą one postępować, a ich ciężkość może narastać w trakcie kontynuacji leczenia. W przypadku nasilania się reakcji skórnych, podawanie chlorowodorku bendamustyny należy przerwać lub zakończyć. Leczenie należy przerwać w przypadku podejrzenia, że obserwowane ciężkie reakcje skórne związane są z podawaniem chlorowodorku bendamustyny.¹⁷

Zaburzenia pracy serca

U pacjentów z zaburzeniami pracy serca leczonych chlorowodorkiem bendamustyny konieczne jest dokładne monitorowanie stężenia potasu we krwi. Gdy stężenie potasu spadnie poniżej 3,5 mEq/l, należy zastosować suplementację potasu oraz wykonać kontrolne badanie EKG.<sup data-drug="Bendamustine Zentiva" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W trakcie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi u pacjentów z zaburzeniami pracy serca oraz stosować suplementację potasu, gdy stężenie zmniejszy się 18

W trakcie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny odnotowano przypadki zawału serca oraz niewydolności serca zakończone zgonem. Dlatego pacjenci ze współistniejącą chorobą serca lub przebytymi chorobami serca w wywiadzie wymagają ścisłego monitorowania.¹⁹

Nudności i wymioty

W przypadku wystąpienia nudności i wymiotów można zastosować środki przeciwwymiotne do objawowego leczenia tych dolegliwości.²⁰

Zespół rozpadu guza

W badaniach klinicznych z zastosowaniem chlorowodorku bendamustyny obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS, ang. Tumour lysis syndrome). Objawy zespołu zazwyczaj rozwijają się w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki chlorowodorku bendamustyny i bez odpowiedniego postępowania terapeutycznego mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek oraz zgonu pacjenta.²¹

W celu zapobiegania zespołowi rozpadu guza należy zastosować środki profilaktyczne, takie jak:²²

• odpowiednie nawodnienie pacjenta
• dokładne monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, szczególnie stężenia potasu oraz kwasu moczowego
• rozważenie podania przed rozpoczęciem leczenia leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (allopurynol i razburykaza)

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu bendamustyny i allopurynolu, gdyż odnotowano kilka przypadków zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka w takiej kombinacji terapeutycznej.²³

Reakcje anafilaktyczne

W badaniach klinicznych często obserwowano reakcje anafilaktyczne podczas wlewu chlorowodorku bendamustyny. Zwykle objawy są łagodne i obejmują:²⁴

• gorączkę
• dreszcze
• świąd
• wysypkę

W rzadkich przypadkach mogą wystąpić ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne. Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjenta o objawy sugerujące wystąpienie reakcji związanych z podaniem leku.²⁵

U pacjentów, u których obserwowano odczyny związane z wlewem w trakcie poprzednich cykli, należy rozważyć zastosowanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych oraz glikokortykosteroidów w celu zapobieżenia wystąpieniu ciężkich reakcji podczas kolejnych cykli leczenia.²⁶

U pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne 3. stopnia lub cięższe, zazwyczaj nie kontynuuje się leczenia chlorowodorkiem bendamustyny.²⁷

Antykoncepcja

Chlorowodorek bendamustyny jest lekiem o działaniu teratogennym i mutagennym, dlatego:²⁸

• Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia.
• Mężczyźni nie powinni decydować się na poczęcie dziecka w trakcie leczenia i w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu.
• Mężczyźni przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny powinni zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko wywołania przez produkt leczniczy nieodwracalnej bezpłodności.²⁹

Wynaczynienie

W przypadku pozanaczyniowego podania leku należy natychmiast:³⁰

1. Przerwać wlew
2. Po krótkiej aspiracji usunąć igłę
3. Schłodzić okolicę, w której doszło do wynaczynienia leku
4. Unieść kończynę górną

Dodatkowe zastosowanie leczenia, na przykład podanie glikokortykosteroidów, nie przynosi jednoznacznych korzyści.³¹

Nieczerniakowy rak skóry

W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększone ryzyko występowania nieczerniakowych raków skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy) u pacjentów leczonych schematami zawierającymi bendamustynę.³²

U wszystkich pacjentów, a zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka raka skóry, zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry.³³