Właściwości farmakodynamiczne

Benalapril (enalaprylu maleinian) należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09AA02). Jest on solą maleinianową enalaprylu, będącego pochodną dwóch aminokwasów – L-alaniny i L-proliny. Po wchłonięciu, enalaprylu maleinian ulega hydrolizie do enalaprylatu, który jest aktywnym inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE).¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania Benalaprilu opiera się na hamowaniu konwertazy angiotensyny (ACE), czyli dipeptydazy peptydylowej, która katalizuje przemianę angiotensyny I do angiotensyny II o silnym działaniu naczyniozwężającym. Zahamowanie ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w surowicy krwi, co skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (poprzez brak ujemnego sprzężenia zwrotnego w zakresie uwalniania reniny) oraz zmniejszeniem wydzielania aldosteronu.²

Należy podkreślić, że ACE jest identyczna z kininazą II. Dlatego Benalapril może również blokować rozkład bradykininy – peptydu o silnym działaniu rozszerzającym naczynia krwionośne. Rola tego mechanizmu w działaniu terapeutycznym enalaprylu nie została jednak w pełni wyjaśniona.³

Chociaż główny mechanizm obniżania ciśnienia krwi przez Benalapril polega na zahamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, enalapryl wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem z małą aktywnością reninową.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Podawanie Benalaprilu pacjentom z nadciśnieniem prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez istotnego przyspieszenia czynności serca. Objawowe niedociśnienie związane ze zmianą pozycji ciała występuje rzadko. U niektórych pacjentów osiągnięcie optymalnego obniżenia ciśnienia krwi może wymagać kilkutygodniowego leczenia. Istotne jest, że nagłe odstawienie Benalaprilu nie wiąże się z gwałtownym wzrostem ciśnienia krwi.⁵

Efektywne hamowanie działania ACE pojawia się zazwyczaj po 2-4 godzinach od doustnego przyjęcia pojedynczej dawki enalaprylu. Początek działania przeciwnadciśnieniowego obserwuje się zwykle po godzinie, a maksymalne obniżenie ciśnienia krwi po 4-6 godzinach od podania leku. Czas trwania działania jest zależny od dawki. Wykazano, że podczas stosowania zalecanych dawek działanie przeciwnadciśnieniowe i hemodynamiczne utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny.⁶

Efekty hemodynamiczne

W badaniach hemodynamicznych przeprowadzonych u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym wykazano, że obniżeniu ciśnienia krwi towarzyszyło zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego i zwiększenie pojemności minutowej serca, przy braku lub minimalnych zmianach częstości akcji serca. Po podaniu Benalaprilu obserwowano zwiększenie przepływu krwi w nerkach, podczas gdy przesączanie kłębuszkowe pozostawało niezmienione. Nie stwierdzono zatrzymywania sodu lub wody. Warto zaznaczyć, że u pacjentów z wyjściowo małym przesączaniem kłębuszkowym, po rozpoczęciu leczenia zazwyczaj obserwowano jego zwiększenie.⁷

W krótkoterminowych badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z cukrzycą lub bez cukrzycy, z zaburzeniami czynności nerek, po podaniu enalaprylu maleinianu zaobserwowano zmniejszenie albuminurii oraz redukcję wydalania IgG i białka całkowitego z moczem.⁸

Interakcje lekowe i efekty w niewydolności serca

Podczas jednoczesnego podawania z tiazydowymi lekami moczopędnymi, działanie Benalaprilu obniżające ciśnienie krwi jest co najmniej addytywne. Dodatkowo, Benalapril może zmniejszać lub zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii powodowanej przez tiazydy.⁹

U pacjentów z niewydolnością serca, leczonych glikozydami naparstnicy i diuretykami, podawanie doustne lub dożylne enalaprylu wiązało się ze zmniejszeniem oporu obwodowego i ciśnienia krwi. Obserwowano zwiększenie pojemności minutowej serca oraz zmniejszenie częstości pracy serca (która zwykle jest zwiększona u pacjentów z niewydolnością serca). Obniżało się również ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych. Poprawie ulegała tolerancja wysiłku oraz zmniejszało się nasilenie niewydolności serca według kryteriów Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Te korzystne efekty utrzymywały się podczas długotrwałej terapii.¹⁰

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolności serca enalapryl wykazywał zdolność do opóźniania postępującej rozstrzeni i powiększenia jam serca oraz progresji niewydolności serca. Świadczyło o tym zmniejszenie objętości późnoskurczowej i późnorozkurczowej lewej komory oraz poprawa frakcji wyrzutowej.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie SOLVD – część profilaktyczna

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (Badanie SOLVD, część dotycząca profilaktyki) analizowano populację pacjentów z bezobjawową dysfunkcją lewej komory serca (LVEF < 35%). Łącznie 4228 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo (n = 2117) lub enalaprylu maleinian (n = 2111). W grupie placebo u 818 pacjentów (38,6%) wystąpiła niewydolność serca lub zgon, w porównaniu do 630 pacjentów (29,8%) w grupie enalaprylu maleinianu. Oznacza to zmniejszenie ryzyka o 29% (95% CI: 21-36%; p < 0,001). Ponadto, u 518 pacjentów (24,5%) z grupy placebo oraz 434 (20,6%) z grupy enalaprylu maleinianu wystąpił zgon lub nastąpiła bądź nasiliła się niewydolność serca wymagająca hospitalizacji, co daje zmniejszenie ryzyka o 20% (95% CI: 9-30%; p < 0,001).<sup data-drug="Benalapril 20" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo (Badanie SOLVD, część dotycząca profilaktyki) przeprowadzono w populacji osób z bezobjawową dysfunkcją lewej komory serca (LVEF < 35 %). 4 228 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo (n = 2117) bądź enalaprylu maleinian (n = 2111). W grupie otrzymującej placebo u 818 pacjentów wystąpiła niewydolność serca lub zgon (38,6 %) w porównaniu do 630 pacjentów otrzymujących enalaprylu maleinian (29,8 %) (zmniejszenie ryzyka: 29 %; 95% CI: 21 – 36 %; p < 0,001). U 518 pacjentów z grupy otrzymującej placebo (24,5 %) oraz 434 z grupy otrzymującej enalaprylu maleinian (20,6 %) wystąpił zgon lub wystąpiła bądź nasiliła się niewydolność serca wymagająca hospitalizacji (zmniejszenie ryzyka: 20 %; 95% CI: 9 – 30 %; p 12

Badanie SOLVD – część terapeutyczna

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (Badanie SOLVD, część dotycząca leczenia) badano populację osób z objawową zastoinową niewydolnością serca związaną z dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa < 35%). Łącznie 2569 pacjentów otrzymujących standardowe leki stosowane w niewydolności serca zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo (n = 1284) lub enalaprylu maleinian (n = 1285). W grupie placebo odnotowano 510 zgonów (39,7%) w porównaniu z 452 przypadkami w grupie enalaprylu maleinianu (35,2%), co daje zmniejszenie ryzyka o 16% (95% CI: 5-26%; p = 0,0036).<sup data-drug="Benalapril 20" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (Badanie SOLVD, część dotycząca leczenia) badano populację osób z objawową zastoinową niewydolnością serca związaną z dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa 13

W grupie placebo odnotowano 461 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z 399 przypadkami w grupie enalaprylu (zmniejszenie ryzyka o 18%; 95% CI: 6-28%; p < 0,002). Redukcja wynikała głównie ze zmniejszenia liczby zgonów z powodu postępującej niewydolności serca – 251 zgonów w grupie placebo i 209 zgonów w grupie enalaprylu maleinianu (zmniejszenie ryzyka o 22%; 95% CI: 6-35%). Ponadto, mniejsza liczba pacjentów zmarła lub była hospitalizowana z powodu nasilenia się niewydolności serca – 736 w grupie placebo i 613 w grupie enalaprylu, co oznacza zmniejszenie ryzyka o 26% (95% CI: 18-34%; p < 0,0001).<sup data-drug="Benalapril 20" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie otrzymującej placebo odnotowano 461 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z 399 przypadkami w grupie otrzymującej enalapryl (zmniejszenie ryzyka: 18 %; 95% CI: 6 – 28 %; p < 0,002), głównie ze względu na zmniejszenie liczby zgonów z powodu postępującej niewydolności serca (251 zgonów w grupie otrzymującej placebo i 209 zgonów w grupie otrzymującej enalaprylu maleinian, zmniejszenie ryzyka: 22%; 95% CI: 6 – 35%). Mniej pacjentów zmarło lub było hospitalizowanych z powodu nasilenia się niewydolności serca (736 w grupie otrzymującej placebo i 613 w grupie otrzymującej enalapryl; zmniejszenie ryzyka: 26%; 95% CI: 18 – 34%; p 14

Podsumowując wyniki badania SOLVD, u pacjentów z dysfunkcją lewej komory enalapryl zmniejszał ryzyko zawału serca o 23% (95% CI: 11-34%; p < 0,001) oraz ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej o 20% (95% CI: 9-29%; p < 0,001).<sup data-drug="Benalapril 20" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ogółem w badaniu SOLVD, u pacjentów z dysfunkcją lewej komory, enalapryl zmniejszał ryzyko zawału serca o 23% (95% CI: 11 – 34%; p < 0,001) oraz zmniejszał ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej o 20% (95% CI: 9 – 29%; p 15

Badania dotyczące podwójnej blokady układu RAS

Dwa istotne badania kliniczne – ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – analizowały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁶

Badanie ONTARGET przeprowadzono wśród pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁷

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Co więcej, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁸

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również w grupie aliskirenu odnotowano częstsze występowanie istotnych zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, w porównaniu z grupą placebo.²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Doświadczenie w zakresie stosowania preparatu u dzieci w wieku powyżej 6 lat z nadciśnieniem jest ograniczone. W badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 110 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat, o masie ciała ≥ 20 kg i przesączaniu kłębuszkowym > 30 ml/min/1,73 m², zastosowano następujące dawkowanie: ^{6 lat z nadciśnieniem jest niewielkie. W badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 110 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 6 do 16 lat, o masie ciała ≥ 20 kg i przesączaniu kłębuszkowym> 30 ml/min/1,73 m2″>21}

• pacjenci o masie ciała < 50 kg otrzymywali dawki dobowe wynoszące 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg enalaprylu
• pacjenci o masie ciała ≥ 50 kg otrzymywali dawki dobowe wynoszące 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg enalaprylu

Podawanie enalaprylu raz na dobę powodowało obniżenie ciśnienia krwi w stopniu zależnym od dawki. Zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe enalaprylu było spójne dla wszystkich analizowanych podgrup, niezależnie od wieku, skali Tannera, płci czy rasy.<sup data-drug="Benalapril 20" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="pacjenci o masie ciała 22

W badaniu ustalono, że najmniejsze testowane dawki – 0,625 mg i 1,25 mg (odpowiadające średnio dawce 0,02 mg/kg raz na dobę) nie zapewniały skutecznego działania przeciwnadciśnieniowego. Maksymalna badana dawka wynosiła 0,58 mg/kg (do 40 mg) raz na dobę. Co istotne, profil działań niepożądanych u dzieci nie różnił się od profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych.²³