Charakterystyka farmakokinetyczna leku Azecort

Produkt leczniczy Azecort, w postaci aerozolu do nosa (zawiesina), zawiera połączenie dwóch substancji czynnych: azelastyny chlorowodorku (137 μg/dawkę) oraz flutykazonu propionianu (50 μg/dawkę). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego połączenia, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji obu substancji czynnych z organizmu.¹

Wchłanianie substancji czynnych

Po donosowym podaniu dwóch dawek produktu Azecort (co odpowiada łącznie 548 μg azelastyny chlorowodorku i 200 μg flutykazonu propionianu) obserwuje się mierzalne stężenia obu substancji w osoczu. Dla azelastyny średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) wynosi 194,5 ± 74,4 pg/ml, natomiast dla flutykazonu propionianu wartość ta jest znacznie niższa i wynosi 10,3 ± 3,9 pg/ml. Różnica ta wynika z odmiennych właściwości fizykochemicznych i biologicznych obu związków.²

Istotnym parametrem oceniającym całkowitą ekspozycję organizmu na substancję czynną jest pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC). W przypadku azelastyny wartość ta wynosi średnio 4217 ± 2618 pg/ml*godz., natomiast dla flutykazonu propionianu jest znacząco niższa i wynosi 97,7 ± 43,1 pg/ml*godz. Obie substancje czynne wchłaniają się stosunkowo szybko po podaniu donosowym – mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tₘₐₓ) wynosi 0,5 godziny dla azelastyny i 1,0 godzinę dla flutykazonu propionianu.³

Warto odnotować, że po podaniu produktu Azecort ekspozycja ogólnoustrojowa na flutykazonu propionian jest o około 50% większa w porównaniu do monoterapii flutykazonem w postaci aerozolu do nosa. Z kolei ekspozycja na azelastynę po podaniu produktu Azecort jest porównywalna z ekspozycją obserwowaną po zastosowaniu monoterapii azelastyną w aerozolu do nosa. Badania nie wykazały istnienia interakcji farmakokinetycznych pomiędzy chlorowodorkiem azelastyny a flutykazonu propionianem, co potwierdza zasadność ich łącznego stosowania w jednym preparacie.⁴

Dystrybucja w organizmie

Obie substancje czynne produktu Azecort charakteryzują się dużą objętością dystrybucji, co świadczy o ich szerokim rozprzestrzenianiu się w tkankach organizmu. W przypadku flutykazonu propionianu objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 318 litrów. Związek ten w wysokim stopniu (91%) wiąże się z białkami osocza.⁵

Również azelastyna wykazuje dużą objętość dystrybucji, co wskazuje na przewagę dystrybucji w tkankach obwodowych. Stopień wiązania azelastyny z białkami osocza mieści się w przedziale 80-90%. Szeroki indeks terapeutyczny obu substancji sprawia, że mało prawdopodobne jest zjawisko wzajemnego wypierania z miejsc wiązania z białkami, co mogłoby prowadzić do interakcji farmakokinetycznych.⁶

Metabolizm substancji czynnych

Flutykazonu propionian podlega szybkiej eliminacji z krążenia ogólnoustrojowego, głównie w wyniku przemian metabolicznych zachodzących w wątrobie. Za ten proces odpowiedzialny jest enzym CYP3A4 należący do układu cytochromu P450, który przekształca flutykazon w nieaktywny metabolit – kwas karboksylowy. W przypadku podania doustnego flutykazonu propionianu, związek ten w znacznym stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę.⁷

Azelastyna ulega przemianie metabolicznej do N-desmetyloazelastyny, który również wykazuje aktywność farmakologiczną. W proces ten zaangażowane są różne izoenzymy cytochromu P450, przede wszystkim CYP3A4, CYP2D6 oraz CYP2C19. Różnorodność zaangażowanych enzymów może mieć znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji międzylekowych oraz zmienności osobniczej w metabolizmie azelastyny.⁸

Eliminacja z organizmu

Flutykazonu propionian podany dożylnie charakteryzuje się liniową kinetyką eliminacji w zakresie dawek 250-1000 μg. Związek ten wykazuje duży klirens osoczowy, wynoszący 1,1 l/min. W ciągu 3-4 godzin od podania, maksymalne stężenie osoczowe flutykazonu zmniejsza się o około 98%. Przy niskich stężeniach osoczowych okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 7,8 godziny.⁹

Klirens nerkowy flutykazonu propionianu jest nieistotny klinicznie (poniżej 0,2% podanej dawki), natomiast w przypadku jego metabolitu – kwasu karboksylowego – wynosi poniżej 5%. Głównym szlakiem eliminacji flutykazonu propionianu i jego metabolitów jest wydalanie z żółcią, co determinuje ich obecność w kale.¹⁰

Azelastyna charakteryzuje się znacznie dłuższym okresem półtrwania w fazie eliminacji, wynoszącym około 20-25 godzin po podaniu pojedynczej dawki. Jej aktywny terapeutycznie metabolit, N-desmetyloazelastyna, wykazuje jeszcze dłuższy okres półtrwania, wynoszący około 45 godzin. Podobnie jak w przypadku flutykazonu, główną drogą eliminacji azelastyny jest wydalanie z kałem. Długotrwała obecność niewielkich ilości podanej dawki w kale może wskazywać na występowanie krążenia jelitowo-wątrobowego azelastyny, co może przyczyniać się do jej przedłużonego działania.¹¹

Zestawienie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych