Właściwości farmakodynamiczne
Axyven 37,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Axyven

Wenlafaksyna, substancja czynna preparatu Axyven (tabletki o przedłużonym uwalnianiu 37,5 mg, 75 mg oraz 150 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki przeciwdepresyjne” i jest klasyfikowana kodem ATC: N06AX16. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakodynamicznych tego leku wraz z danymi dotyczącymi mechanizmu działania oraz skuteczności klinicznej w poszczególnych wskazaniach.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania przeciwdepresyjnego wenlafaksyny u ludzi opiera się głównie na wzmocnieniu aktywności neuroprzekaźników w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Badania niekliniczne wykazały, że zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV) są inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny. Dodatkowo wenlafaksyna działa jako słaby inhibitor zwrotnego wychwytu dopaminy. Istotne jest, że zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit zmniejszają odpowiedź beta-adrenergiczną – efekt ten obserwuje się zarówno po podaniu jednorazowym (pojedyncza dawka), jak i po podaniu długotrwałym.²

Wenlafaksyna i ODV wykazują bardzo podobne działanie w odniesieniu do ich całkowitego wpływu na wychwyt zwrotny neuroprzekaźników i wiązanie się z receptorami, co sugeruje synergiczne działanie obu związków w organizmie.³

Profil powinowactwa receptorowego

Wenlafaksyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych, cholinergicznych, H1-histaminowych ani alfa-adrenergicznych w mózgu szczura in vitro. Ta charakterystyka farmakologiczna ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ aktywność farmakologiczna wymienionych receptorów często wiąże się z różnymi działaniami niepożądanymi leków przeciwdepresyjnych, takimi jak: działanie antycholinergiczne, uspokajające czy wpływ na układ sercowo-naczyniowy.⁴

Ponadto badania wykazały, że wenlafaksyna nie wykazuje zdolności hamowania monoaminooksydazy (MAO), co stanowi istotną różnicę w porównaniu z innymi grupami leków przeciwdepresyjnych. W badaniach in vitro stwierdzono również, że wenlafaksyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów opioidowych ani benzodiazepinowych, co ma znaczenie w kontekście potencjału uzależniającego i sedatywnego leku.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Epizody dużej depresji

Skuteczność wenlafaksyny w leczeniu epizodów dużej depresji została gruntownie przebadana w szeregu badań klinicznych. Efektywność postaci o natychmiastowym uwalnianiu potwierdzono w pięciu randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Badania te były krótkoterminowe (trwały od 4 do 6 tygodni) i wykorzystywały zmienne dawki leku – do 375 mg na dobę.⁶

W przypadku formulacji o przedłużonym uwalnianiu (która odpowiada preparatowi Axyven), skuteczność w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych została potwierdzona w dwóch kontrolowanych placebo, krótkoterminowych badaniach trwających 8 lub 12 tygodni. W badaniach tych stosowano zmienne dawki w zakresie od 75 mg do 225 mg na dobę.⁷

Przeprowadzono również badania długoterminowe w celu oceny skuteczności wenlafaksyny w zapobieganiu nawrotom depresji:

• W jednym długoterminowym badaniu dorośli pacjenci ambulatoryjni, którzy zareagowali na leczenie wenlafaksyną o przedłużonym uwalnianiu (75 mg, 150 mg lub 225 mg) w 8-tygodniowym otwartym badaniu, zostali zrandomizowani do kontynuacji przyjmowania tej samej dawki wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu lub placebo przez okres do 26 tygodni. Celem było przeprowadzenie obserwacji nawrotów choroby.⁸
• Skuteczność wenlafaksyny w zapobieganiu nawrotom epizodów depresyjnych przez okres 12 miesięcy potwierdzono w drugim długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą. Badanie przeprowadzono u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z zaburzeniami depresyjnymi nawracającymi, którzy zareagowali na leczenie wenlafaksyną (od 100 mg do 200 mg na dobę, według schematu dwa razy na dobę) podczas ostatniego epizodu depresji.⁹

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność wenlafaksyny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych została potwierdzona w serii badań klinicznych:

• Dwa 8-tygodniowe badania kontrolowane placebo z zastosowaniem stałych dawek (od 75 mg do 225 mg na dobę)
• Jedno 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem stałych dawek (od 75 mg do 225 mg na dobę)
• Jedno 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem zmiennych dawek (37,5 mg, 75 mg i 150 mg na dobę) u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych¹⁰

Istotną obserwacją kliniczną jest to, że mimo dowodów potwierdzających nadrzędność dawki 37,5 mg na dobę nad placebo, dawka ta nie była za każdym razem tak skuteczna jak większe dawki. Ten fakt ma znaczenie przy podejmowaniu decyzji o odpowiedniej dawce początkowej i podtrzymującej u pacjentów z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi.¹¹

Fobia społeczna

Efektywność wenlafaksyny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu fobii społecznej została potwierdzona w obszernych badaniach klinicznych:

• Cztery 12-tygodniowe, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną, z zastosowaniem zmiennych dawek
• Jedno 6-miesięczne, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną z zastosowaniem stałych/zmiennych dawek u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych¹²

W badaniach tych pacjenci otrzymywali dawki w zakresie od 75 mg do 225 mg na dobę. Co istotne, 6-miesięczne badanie nie wykazało wyższej skuteczności w grupie pacjentów stosującej dawki od 150 mg do 225 mg na dobę w porównaniu z grupą przyjmującą dawkę 75 mg na dobę. Sugeruje to, że w leczeniu fobii społecznej dawka 75 mg na dobę może być optymalną dawką terapeutyczną, a zwiększanie dawki może nie przynosić dodatkowych korzyści klinicznych.¹³

Napady paniki

Skuteczność wenlafaksyny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu lęku napadowego została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą. Badania te przeprowadzono u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z napadami lęku z lub bez towarzyszącej agorafobii.¹⁴

Protokół dawkowania w badaniach lęku napadowego był następujący:

• Dawka początkowa wynosząca 37,5 mg na dobę stosowana przez 7 dni
• Następnie pacjenci otrzymywali stałe dawki:
  • od 75 mg do 150 mg na dobę w jednym badaniu
  • od 75 mg do 225 mg na dobę w drugim badaniu¹⁵

Skuteczność długoterminową wenlafaksyny w leczeniu napadów paniki określono w długotrwałym badaniu z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych, kontrolowanych placebo. Badanie to oceniało długotrwałe bezpieczeństwo, skuteczność i profilaktykę nawrotów u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych, którzy zareagowali na leczenie w badaniu otwartym. Pacjenci przyjmowali tę samą dawkę wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu, którą przyjmowali na koniec fazy leczenia w badaniu otwartym (75 mg, 150 mg lub 225 mg).¹⁶

Elektrofizjologia serca

Wpływ wenlafaksyny na elektrofizjologię serca został zbadany w szczegółowym badaniu dotyczącym odstępu QTc z udziałem zdrowych ochotników. Badanie wykazało, że wenlafaksyna stosowana w ponadterapeutycznej dawce dobowej 450 mg (podawana w dawce po 225 mg dwa razy na dobę) nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Jest to istotna informacja dla bezpieczeństwa kardiologicznego leku.¹⁷

Należy jednak podkreślić, że po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i/lub częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (TdP) oraz arytmii komorowej. Zdarzenia te występowały zwłaszcza po przedawkowaniu lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc/TdP. Informacja ta ma kluczowe znaczenie dla bezpiecznego stosowania leku, zwłaszcza u pacjentów z chorobami układu krążenia lub innymi czynnikami ryzyka zaburzeń rytmu serca.¹⁸