Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny w produkcie Axyven

Wenlafaksyna, substancja czynna produktu Axyven, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej działanie terapeutyczne. Lek dostępny jest w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w trzech dawkach: 37,5 mg, 75 mg oraz 150 mg. Farmakokinetyka wenlafaksyny obejmuje intensywny metabolizm, głównie do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV), z okresami półtrwania wynoszącymi odpowiednio 5±2 godz. dla wenlafaksyny i 11±2 godz. dla ODV. Zarówno wenlafaksyna, jak i jej główny metabolit wykazują kinetykę liniową w zakresie dawek od 75 mg do 450 mg na dobę, a stan stacjonarny osiągany jest po 3 dniach regularnego stosowania.¹

Wchłanianie

Wenlafaksyna charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania po podaniu doustnym. Co najmniej 92% pojedynczej dawki wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega absorpcji z przewodu pokarmowego. Całkowita biodostępność leku wynosi od 40% do 45%, co wynika z metabolizmu ogólnoustrojowego. Po podaniu wenlafaksyny w postaci o przedłużonym uwalnianiu (Axyven), maksymalne stężenia wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV w osoczu występują odpowiednio po 5,5 i 9 godzinach. W porównaniu z postacią o natychmiastowym uwalnianiu, gdzie maksymalne stężenia osiągane są po 2 i 3 godzinach, formulacja o przedłużonym uwalnianiu zapewnia wolniejszą absorpcję, ale całkowity stopień wchłaniania pozostaje taki sam. Istotne jest, że spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolitu.²

Dystrybucja

W zakresie stężeń terapeutycznych zarówno wenlafaksyna, jak i ODV wykazują niski stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący odpowiednio 27% i 30%. Ta cecha wpływa na dostępność wolnej frakcji leku w organizmie. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla wenlafaksyny po podaniu dożylnym wynosi 4,4±1,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.³

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania in vitro i in vivo wykazały, że metabolizm wenlafaksyny przebiega głównie z udziałem dwóch izoenzymów cytochromu P450:

• CYP2D6 – odpowiedzialny za przekształcenie wenlafaksyny do głównego aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV)
• CYP3A4 – uczestniczy w powstawaniu ubocznego, mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny

Warto zauważyć, że sama wenlafaksyna działa jako słaby inhibitor CYP2D6, co może mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków metabolizowanych przez ten izoenzym. Badania wykazały natomiast, że wenlafaksyna nie hamuje aktywności innych ważnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4.⁴

Wydalanie

Eliminacja wenlafaksyny i jej metabolitów zachodzi głównie przez nerki. W ciągu 48 godzin około 87% podanej dawki jest wydalane z moczem w następujących formach:

• 5% w postaci niezmienionej wenlafaksyny
• 29% jako niesprzężona ODV
• 26% jako sprzężona ODV
• 27% w postaci innych ubocznych nieaktywnych metabolitów

Średni klirens osoczowy w stanie stacjonarnym wynosi 1,3±0,6 l/h/kg dla wenlafaksyny oraz 0,4±0,2 l/h/kg dla ODV.⁵

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ani wiek, ani płeć pacjenta nie wpływają istotnie na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV. Brak konieczności modyfikacji dawkowania wynikającej z tych czynników stanowi istotną zaletę terapeutyczną produktu Axyven.⁶

Różnice w metabolizmie z udziałem CYP2D6

U pacjentów wykazujących genetycznie uwarunkowane różnice w metabolizmie związanym z CYP2D6 obserwuje się odmienne profile farmakokinetyczne. U osób z powolnym metabolizmem CYP2D6 stężenia wenlafaksyny w osoczu są wyższe niż u pacjentów intensywnie metabolizujących. Jednak całkowite pole pod krzywą (AUC) dla sumy wenlafaksyny i ODV jest porównywalne w obu grupach, co uzasadnia stosowanie tego samego schematu dawkowania u pacjentów niezależnie od ich profilu metabolicznego związanego z CYP2D6.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny:

• W przypadku łagodnych zaburzeń (klasa A w skali Child-Pugh) oraz umiarkowanych zaburzeń (klasa B w skali Child-Pugh) okresy półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV ulegają wydłużeniu
• Klirens wenlafaksyny i ODV po podaniu doustnym jest zmniejszony
• Występuje duża zmienność osobnicza w parametrach farmakokinetycznych u tych pacjentów

Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co należy uwzględnić przy stosowaniu produktu Axyven w tej populacji.⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, szczególnie w stadium wymagającym hemodializy, dochodzi do istotnych zmian w farmakokinetyce wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu:

Ze względu na tak istotne zmiany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania produktu Axyven.⁹