Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Właściwości farmakokinetyczne chlorowodorku metforminy, substancji czynnej preparatu Avamina, charakteryzują się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości, istotnych z punktu widzenia skuteczności i bezpieczeństwa terapii.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym chlorowodorku metforminy maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 2,5 godzinach (tmax). Całkowita dostępność biologiczna leku u zdrowych ochotników wynosi 50-60% po podaniu tabletki chlorowodorku metforminy 500 mg lub 850 mg. Znacząca część podanej dawki (około 20-30%) nie ulega wchłonięciu i jest wydalana z kałem.²

Proces wchłaniania metforminy charakteryzuje się nieliniową farmakokinetyką – może ulec wysyceniu i nie jest całkowite. Ma to istotne znaczenie kliniczne przy ustalaniu dawkowania i przewidywaniu stężeń leku we krwi.³

W przypadku stosowania zalecanych dawek metforminy, stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym występuje po 24-48 godzinach od rozpoczęcia terapii i zwykle nie przekracza 1 µg/ml. Nawet przy maksymalnych dawkach terapeutycznych maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) nie przekracza 5 µg/ml, co potwierdzono w kontrolowanych badaniach klinicznych.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie metforminy z pokarmem wywiera istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne leku. Pokarm zmniejsza i nieznacznie opóźnia absorpcję metforminy. Przy dawce 850 mg obserwowano:

• obniżenie stężenia maksymalnego w osoczu o 40%
• zmniejszenie powierzchni pod krzywą (AUC) o 25%
• wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu o 35 minut

Kliniczne znaczenie tych zmian parametrów farmakokinetycznych nie zostało ostatecznie określone.⁵

Dystrybucja

Charakterystyczną cechą metforminy jest bardzo nieznaczne wiązanie z białkami osocza. Lek ma zdolność przenikania do erytrocytów, gdzie maksymalne stężenie jest osiągane w podobnym czasie jak w osoczu, choć jest ono niższe niż w osoczu. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie dodatkowy kompartment dystrybucji metforminy.⁶

Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy wykazuje znaczną zmienność i waha się w szerokim zakresie od 63 do 276 litrów, co wskazuje na znaczącą dystrybucję tkankową leku.⁷

Metabolizm

Metformina charakteryzuje się brakiem metabolizmu w organizmie człowieka. Lek jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej, bez powstawania metabolitów, co ma istotne znaczenie przy ocenie ryzyka interakcji lekowych i w przypadku zaburzeń czynności wątroby.⁸

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje, że lek jest wydalany zarówno w mechanizmie przesączania kłębuszkowego, jak i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym rzeczywisty okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.⁹

W przypadku zaburzeń czynności nerek klirens nerkowy metforminy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny. W konsekwencji dochodzi do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jest to istotny czynnik ryzyka kumulacji leku i potencjalnego rozwoju kwasicy mleczanowej.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są ograniczone. Brakuje wiarygodnych danych pozwalających na precyzyjne oszacowanie ekspozycji na metforminę w tej grupie w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji nerek. Z tego powodu modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek powinna być prowadzona indywidualnie, z uwzględnieniem zarówno skuteczności klinicznej, jak i tolerancji leku.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka metforminy w populacji pediatrycznej była przedmiotem badań z użyciem zarówno pojedynczej, jak i wielokrotnych dawek leku:

1. Badania z dawką pojedynczą: po podaniu jednorazowej dawki 500 mg chlorowodorku metforminy u dzieci obserwowano profil farmakokinetyczny zbliżony do tego, jaki występuje u zdrowych osób dorosłych.¹²
2. Badania z dawką wielokrotną: dostępne dane pochodzą z jednego badania, w którym dzieciom podawano dawkę 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni. W porównaniu z dorosłymi pacjentami z cukrzycą, którzy otrzymywali tę samą dawkę przez 14 dni, u dzieci zaobserwowano:
   • o 33% niższe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax)
   • o 40% mniejszą ekspozycję układową (AUC0-t)

Należy podkreślić, że ze względu na indywidualizację dawkowania w oparciu o kontrolę glikemii, kliniczne znaczenie tych różnic farmakokinetycznych jest ograniczone.¹³