Właściwości farmakodynamiczne

Atorwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to substancja aktywna, która działa wybiórczo i kompetycyjnie, hamując aktywność enzymu reduktazy HMG-CoA – kluczowego enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu. Reduktaza katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Z kolei lipoproteiny niskiej gęstości (LDL) powstające z VLDL są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.¹

Mechanizm działania

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i lipoprotein w osoczu poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co skutkuje hamowaniem biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Dodatkowo prowadzi to do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co z kolei nasila wychwyt i katabolizm cząsteczek LDL.²

Działanie atorwastatyny obejmuje również zmniejszenie wytwarzania LDL oraz redukcję ilości krążących cząsteczek LDL. Lek prowadzi do nasilonego i długotrwałego wzrostu aktywności receptora LDL, jednocześnie wywołując korzystne zmiany jakościowe w strukturze krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie obniża poziom LDL-C nawet u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zwykle nie reagują na konwencjonalne leczenie hipolipemizujące.³

Efekty terapeutyczne

Badania zależności odpowiedzi od wielkości dawki wykazały, że atorwastatyna zmniejsza stężenie:

• całkowitego cholesterolu o 30-46%
• LDL-C o 41-61%
• apolipoproteiny B o 34-50%
• triglicerydów o 14-33%

Jednocześnie lek powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Powyższe efekty obserwuje się zarówno u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, jak i innymi postaciami hipercholesterolemii oraz w hiperlipidemiach mieszanych, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁴

Dowiedziono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B prowadzi do zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁵

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu otwartym przeprowadzonym z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, wzięło udział 335 pacjentów, spośród których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W tej grupie 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.⁶

Badania kliniczne

Badanie REVERSAL

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Badanie przeprowadzono z zastosowaniem ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii. To randomizowane, wieloośrodkowe badanie kontrolowane z zastosowaniem podwójnie ślepej próby objęło 502 pacjentów, u których wykonywano IVUS podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia.⁷

Wyniki badania wykazały, że w grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Porównanie skuteczności obu leków wykazało statystycznie znamienną różnicę na korzyść atorwastatyny (p=0,02).⁸

W badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem czy zgon wieńcowy).⁹

Leczenie atorwastatyną spowodowało zmniejszenie stężenia LDL-C z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl). W grupie otrzymującej prawastatynę stężenie LDL-C zmniejszyło się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001).¹⁰

Ponadto atorwastatyna spowodowała znaczące zmniejszenie:

• średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001)
• średniego stężenia triglicerydów o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009)
• średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001)

Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9%, podczas gdy po prawastatynie wzrost ten wynosił 5,6% (różnica statystycznie nieistotna).¹¹

W grupie leczonej atorwastatyną zaobserwowano zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001).¹²

Należy podkreślić, że opisane wyniki uzyskano po zastosowaniu dawki 80 mg atorwastatyny, dlatego nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.¹³

W badaniu REVERSAL nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe, dlatego znaczenie kliniczne tych wyników z perspektywy pierwotnej i wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest w pełni znane.¹⁴

Badanie MIRACL

Badanie MIRACL objęło 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji. Redukcja ryzyka wyniosła 16% (p=0,048).¹⁵

Do tego korzystnego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).¹⁶

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z profilem opisanym w punkcie dotyczącym bezpieczeństwa stosowania leku.¹⁷

Badanie ASCOT-LLA

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Badaniem objęto pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 40-79 lat, bez wywiadu zawału mięśnia sercowego i leczenia dławicy piersiowej, ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Wszyscy pacjenci charakteryzowali się obecnością przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męska, wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, dodatni wywiad w kierunku choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, stosunek TC:HDL-C > 6, choroba naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminuria.¹⁹

Wyniki badania wykazały następujące stopnie redukcji ryzyka względnego i bezwzględnego w wyniku stosowania atorwastatyny:

Powyższe wyniki bazują na różnicy w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 roku.²⁰

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51).²¹

Analiza podgrup ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) wykazała korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie z powodu niskiej częstości incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice te nie były statystycznie znamienne.²²

Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo znamiennej redukcji u pacjentów leczonych amlodypiną i atorwastatyną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].²³

Badanie CARDS

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano w badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). Było to randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie prowadzone w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku 40-75 lat, bez chorób układu krążenia w wywiadzie, ze stężeniem LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem triglicerydów ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl). U wszystkich uczestników występował przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatia, mikroalbuminuria lub makroalbuminuria.²⁴

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny o medianie czasu trwania 3,9 lat.²⁵

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco:

* Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe obejmowały: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilną dławicę piersiową, CABG (pomostowanie aortalno-wieńcowe), PTCA (przezskórna angioplastyka wieńcowa), rewaskularyzację, udar mózgu.
** Zawał mięśnia sercowego obejmował: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego oraz niemy zawał mięśnia sercowego.²⁶

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystną tendencję w zakresie wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).²⁷

Badanie SPARCL

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów, którzy przebyli udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy i nie mieli choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. 60% pacjentów stanowili mężczyźni w wieku 21-92 lat (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło 133 mg/dl (3,4 mmol/l). W trakcie leczenia atorwastatyną średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l), a w grupie placebo 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Mediana okresu obserwacji wyniosła 4,9 roku.²⁸

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ogólna wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.²⁹

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.³⁰

Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).³¹

Zwiększone ryzyko udaru krwotocznego obserwowano również wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61). Jednocześnie u tych pacjentów stwierdzono obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).³²

Istnieje możliwość, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę występuje zwiększenie ryzyka udaru „netto”. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ogólna wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.³³

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu oceniono właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Badaniem objęto 39 dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat. Wyodrębniono dwie grupy: kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera, natomiast kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10–17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera.³⁴

Początkowa dawka atorwastatyny wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia w kohorcie A oraz 10 mg na dobę w postaci tabletki w kohorcie B. Dawkę atorwastatyny podwajano, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4. oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.³⁵

Już w 2. tygodniu u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W 8. tygodniu średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.³⁶

W drugim otwartym badaniu klinicznym wzięło udział 271 dzieci i młodzieży obojga płci w wieku 6-15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Leczenie atorwastatyną prowadzono przez okres do trzech lat. Warunkiem włączenia do badania było potwierdzone występowanie heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl). W badaniu uczestniczyło 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku 6-10 lat).³⁷

Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia), natomiast u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka u dzieci w wieku 6-9 lat wynosiła 19,6 mg, a u dzieci w wieku 10 lat i starszych 23,9 mg.³⁸

Średnia wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol/l, co w przybliżeniu odpowiadało 233 (48) mg/dl. Uzyskane wyniki potwierdziły brak wpływu produktu leczniczego na którykolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost, wagę, wskaźnik BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocenę ogólnego rozwoju i dojrzewania) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych atorwastatyną przez okres 3 lat. Nie odnotowano również wpływu produktu leczniczego na wzrost, wagę ani BMI u pacjentów pogrupowanych według wieku, płci i wizyt.³⁹

W kolejnym podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni, a następnie wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę przez kolejne 26 tygodni.⁴⁰

Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81–6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.⁴²

W badaniu dotyczącym stosowania produktu leczniczego w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na produkt leczniczy (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie prowadzono przez 3 lata, a stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.⁴³

Należy zaznaczyć, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych. Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego atorwastatynę u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii oraz u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej i prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych.⁴⁴