Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Atorwastatyna, substancja czynna leku Atorvastatin Krka, podlega specyficznym mechanizmom metabolicznym w organizmie, które mogą być zaburzone przez jednoczesne stosowanie innych leków. Jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i stanowi substrat dla transporterów wątrobowych, takich jak polipeptydy 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujące aniony organiczne. Dodatkowo atorwastatyna jest substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może wpływać na jej wchłanianie jelitowe i wydalanie z żółcią¹.

Wpływ innych leków na atorwastatynę

Jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu, co z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie miopatii. Podobne ryzyko występuje przy łączeniu atorwastatyny z innymi lekami mogącymi wywoływać miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib².

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 znacząco zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu. W miarę możliwości należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak:

• cyklosporyna
• telitromycyna
• klarytromycyna
• delawirdyna
• styrypentol
• azole przeciwgrzybicze (ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol)
• niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem)
• inhibitory proteazy HIV (rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir)

Jeżeli jednoczesnego stosowania tych leków nie można uniknąć, należy rozważyć obniżenie początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz prowadzić ścisłą obserwację kliniczną pacjenta³.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (erytromycyna, diltiazem, werapamil, flukonazol) również mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu. Szczególnie w przypadku erytromycyny zaobserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań interakcji dla amiodaronu i werapamilu, oba te leki hamują aktywność CYP3A4, co może prowadzić do zwiększonego narażenia na atorwastatynę. W związku z tym, przy jednoczesnym stosowaniu umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć obniżenie maksymalnej dawki atorwastatyny i prowadzić odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta, szczególnie po rozpoczęciu leczenia lub po zmianie dawki inhibitora⁴.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. W przypadku ryfampicyny występuje mechanizm podwójnej interakcji – indukcja CYP3A4 i jednoczesna inhibicja transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Z tego powodu zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po dawce ryfampicyny powoduje znaczące obniżenie stężenia atorwastatyny w osoczu. Jeżeli jednoczesne stosowanie induktorów jest konieczne, należy dokładnie monitorować skuteczność leczenia atorwastatyną⁵.

Inhibitory transportu

Inhibitory białek transportowych mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie metabolizmu atorwastatyny (OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP), co prowadzi do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Jeżeli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się zmniejszenie dawki atorwastatyny i ścisłe monitorowanie skuteczności leczenia. Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie letermowir i cyklosporynę⁶.

Fibraty i ezetymib

Gemfibrozyl i inne pochodne kwasu fibrynowego w monoterapii mogą powodować działania niepożądane dotyczące mięśni, w tym rabdomiolizę. Ryzyko to może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu z atorwastatyną. Jeżeli nie można uniknąć takiego leczenia skojarzonego, należy zastosować najniższą skuteczną dawkę atorwastatyny i odpowiednio monitorować pacjenta⁷.

Także ezetymib w monoterapii może powodować działania niepożądane związane z mięśniami, w tym rabdomiolizę. Łączne stosowanie ezetymibu z atorwastatyną może zwiększać to ryzyko, dlatego zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjentów⁸.

Kolestypol

Jednoczesne podawanie kolestypolu z atorwastatyną prowadzi do zmniejszenia stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74). Jednak efekt hipolipemizujący jest silniejszy, gdy atorwastatyna i kolestypol są podawane jednocześnie, niż gdy są stosowane oddzielnie⁹.

Kwas fusydowy

Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego ze statynami, w tym atorwastatyną, może zwiększać ryzyko miopatii, łącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany. Opisano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) związane z takim skojarzeniem leków. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie atorwastatyną na cały okres terapii kwasem fusydowym¹⁰.

Kolchicyna

Mimo że nie przeprowadzono formalnych badań interakcji między kolchicyną a atorwastatyną, podczas jednoczesnego stosowania tych leków odnotowano przypadki miopatii. Z tego względu należy zachować ostrożność przy stosowaniu atorwastatyny z kolchicyną¹¹.

Wpływ atorwastatyny na inne jednocześnie stosowane leki

Digoksyna: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny (10 mg) i digoksyny powodowało niewielkie zwiększenie stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być odpowiednio monitorowani¹².

Doustne leki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych leków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu¹³.

Warfaryna: U pacjentów przewlekle leczonych warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego (o około 1,7 sekundy) w pierwszych 4 dniach dawkowania, które normalizowało się w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż klinicznie istotne interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi są bardzo rzadkie, zaleca się oznaczenie czasu protrombinowego przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn oraz odpowiednio często w początkowej fazie leczenia, aby upewnić się, że nie występują istotne zmiany czasu protrombinowego. Po uzyskaniu stabilnego czasu protrombinowego, badanie należy przeprowadzać z częstością zalecaną dla pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn. W przypadku zmiany dawki lub odstawienia atorwastatyny, należy powtórzyć powyższe postępowanie¹⁴.

Interakcje atorwastatyny z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii atorwastatyną wymaga szczególnej ostrożności. Zarówno alkohol, jak i atorwastatyna są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do nasilenia potencjalnej hepatotoksyczności. Regularne picie alkoholu może zwiększać aktywność enzymu CYP3A4, co może prowadzić do szybszego metabolizmu atorwastatyny i potencjalnie zmniejszać jej skuteczność terapeutyczną.

Jednorazowe spożycie dużych ilości alkoholu może tymczasowo hamować metabolizm atorwastatyny, prowadząc do zwiększenia jej stężenia i zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Alkohol może również nasilać działania niepożądane atorwastatyny na mięśnie poprzez bezpośredni efekt toksyczny na tkankę mięśniową.

U pacjentów stosujących atorwastatynę zaleca się:

• Ograniczenie lub unikanie spożywania alkoholu
• Poinformowanie lekarza o zwyczajach związanych ze spożywaniem alkoholu
• Szczególną obserwację pod kątem objawów uszkodzenia wątroby (zmęczenie, bóle brzucha, żółtaczka) lub mięśni (bóle, osłabienie, sztywność)

Tabela interakcji atorwastatyny z innymi lekami

Szczególną uwagę należy zwrócić na dzieci i młodzież przyjmujących atorwastatynę. Chociaż badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych, a zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest dokładnie znany, należy uwzględnić wszystkie wymienione powyżej interakcje występujące u dorosłych również przy stosowaniu atorwastatyny u młodszych pacjentów¹⁵.