Właściwości farmakokinetyczne leku Atorvastatin Krka

Atorvastatin Krka to lek zawierający atorwastatynę w postaci atorwastatyny wapniowej, dostępny w tabletkach powlekanych o mocy 10 mg, 20 mg i 40 mg. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku, czyli procesów, jakim podlega substancja czynna w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu (C_max) w ciągu 1-2 godzin od przyjęcia leku. Istotną cechą farmakokinetyczną jest proporcjonalny wzrost stopnia wchłaniania w zależności od wielkości podanej dawki. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu do roztworu doustnego. Należy jednak zwrócić uwagę, że całkowita biodostępność substancji czynnej wynosi tylko około 12%, natomiast ogólnoustrojowa dostępność aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA osiąga około 30%. Ta stosunkowo niska ogólnoustrojowa dostępność wynika z dwóch mechanizmów: usuwania leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego przed osiągnięciem krążenia ogólnego oraz efektu pierwszego przejścia w wątrobie.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu do krążenia ogólnego, atorwastatyna jest dystrybuowana w organizmie ze średnią objętością dystrybucji wynoszącą około 381 litrów. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – aż ≥98%, co ma istotny wpływ na jego dostępność dla tkanek i narządów docelowych.³

Metabolizm

Metabolizm atorwastatyny zachodzi głównie przy udziale enzymu cytochromu P450 3A4, który przekształca lek do różnych metabolitów. Główne szlaki metaboliczne prowadzą do powstania pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Te związki podlegają następnie dalszym przemianom na drodze glukuronidacji.

Badania in vitro wykazały, że metabolity orto- i parahydroksylowe charakteryzują się podobną skutecznością hamowania reduktazy HMG-CoA jak związek macierzysty. Co istotne z punktu widzenia działania farmakologicznego, około 70% całkowitej aktywności hamującej ten enzym przypisuje się właśnie czynnym metabolitom atorwastatyny.⁴

Eliminacja

Procesy eliminacji atorwastatyny obejmują metabolizm wątrobowy i pozawątrobowy, a główną drogą wydalania jest wydzielanie z żółcią. Warto podkreślić, że lek nie podlega znaczącej recyrkulacji wątrobowo-jelitowej. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi od 20 do 30 godzin. Ta różnica wynika z obecności czynnych metabolitów leku, które również wykazują aktywność farmakologiczną.

Atorwastatyna jest substratem dla wątrobowych transporterów błonowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Jej metabolity również są substratami dla OATP1B1. Dodatkowo, atorwastatyna została zidentyfikowana jako substrat dla pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Te interakcje na poziomie transporterów mogą ograniczać zarówno wchłanianie jelitowe, jak i klirens żółciowy leku.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest wyższe w porównaniu do młodych dorosłych. Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, wpływ leku na stężenie lipidów był porównywalny w obu grupach wiekowych.⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny była badana w 8-tygodniowym otwartym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Uczestników podzielono na dwie grupy według stadium dojrzałości płciowej w skali Tannera:

• Stadium 1 w skali Tannera (N=15) – pacjenci otrzymywali 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania lub żucia
• Stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) – pacjenci otrzymywali 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych

Wszyscy uczestnicy mieli początkowe stężenie LDL-C ≥4 mmol/l, a lek podawano raz na dobę. Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że jedyną istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u dorosłych po uwzględnieniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Co istotne, w całym zakresie stosowanych dawek obserwowano podobną redukcję stężenia LDL-C i TC (cholesterolu całkowitego) zarówno dla atorwastatyny, jak i jej aktywnego metabolitu o-hydroksyatorwastatyny.⁷

Różnice związane z płcią

Parametry farmakokinetyczne atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów wykazują pewne różnice między kobietami i mężczyznami. U kobiet maksymalne stężenie leku w osoczu (C_max) jest około 20% wyższe, natomiast pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) jest około 10% niższe niż u mężczyzn. Te różnice farmakokinetyczne nie miały jednak istotnego znaczenia klinicznego i nie powodowały znaczących różnic w efekcie terapeutycznym, czyli wpływie na stężenie lipidów u przedstawicieli obu płci.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Choroba nerek nie wpływa istotnie na parametry farmakokinetyczne atorwastatyny. Stężenie leku i jego czynnych metabolitów w osoczu oraz skuteczność oddziaływania na stężenie lipidów we krwi pozostają niezmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym alkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasa B według skali Child-Pugh) parametry farmakokinetyczne atorwastatyny ulegają znacznemu zwiększeniu. Maksymalne stężenie leku w osoczu (C_max) jest około 16 razy wyższe, a pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) około 11 razy wyższe niż u osób z prawidłową czynnością wątroby. Te istotne różnice farmakokinetyczne należy uwzględnić przy podawaniu atorwastatyny pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁰

Polimorfizm SLCO1B1

Wychwyt wątrobowy atorwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zachodzi za pośrednictwem transporterów anionów organicznych OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 występuje zwiększona wrażliwość na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy.

Szczególnie istotny jest polimorfizm kodowania genetycznego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), który związany jest z 2,4-krotnie wyższą wrażliwością na atorwastatynę (wyższa wartość AUC) w porównaniu do osób nieposiadających tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym polimorfizmem może również wystąpić zmniejszony wychwyt wątrobowy leku. Wpływ tego polimorfizmu genetycznego na skuteczność leczenia atorwastatyną nie został jeszcze dokładnie określony.¹¹