Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Atorvastatin Krka

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dla atorwastatyny obejmowały szereg testów in vitro oraz in vivo oceniających potencjał mutagenny, klastogenny, rakotwórczy oraz wpływ na rozrodczość. Dane te są istotne dla pełnej oceny profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Potencjał mutagenny i klastogenny

Atorwastatyna została kompleksowo przebadana pod kątem potencjału genotoksycznego. Przeprowadzono zestaw składający się z czterech różnych testów w warunkach in vitro oraz jednej próby w warunkach in vivo. Żadne z tych badań nie wykazało właściwości mutagennych ani klastogennych badanej substancji, co świadczy o niskim ryzyku uszkodzenia materiału genetycznego podczas stosowania leku.²

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego atorwastatyny wykazała zróżnicowane rezultaty w zależności od gatunku zwierząt laboratoryjnych:

• Szczury – długoterminowe badania przeprowadzone na szczurach nie wykazały działania rakotwórczego atorwastatyny, niezależnie od zastosowanej dawki.³
• Myszy – w przypadku myszy zaobserwowano efekt zależny od dawki. Podawanie dużych dawek leku (przekraczających 6-11 krotnie wartość AUC0-24h osiąganą u ludzi przy najwyższej zalecanej dawce terapeutycznej) skutkowało wystąpieniem nowotworów wątroby. U samców rozwinęły się gruczolaki wątrobowokomórkowe, natomiast u samic stwierdzono nowotwory wątrobowokomórkowe.⁴

Warto podkreślić, że efekt rakotwórczy obserwowany u myszy występował wyłącznie przy zastosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co sugeruje odpowiedni margines bezpieczeństwa w warunkach klinicznych.

Wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne oceniające wpływ atorwastatyny na rozrodczość i rozwój embrionalno-płodowy dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku:

• Płodność – przeprowadzone badania na różnych gatunkach zwierząt (szczury, króliki, psy) nie wykazały negatywnego wpływu atorwastatyny na płodność.⁵
• Teratogenność – atorwastatyna nie wykazała działania teratogennego u badanych gatunków zwierząt laboratoryjnych (szczury, króliki, psy).⁶
• Toksyczność matczyna i wpływ na płód – zaobserwowano szkodliwy wpływ na płód w przypadkach, gdy atorwastatyna była podawana samicom w dawkach wywołujących toksyczność matczyną. Oznacza to, że efekt toksyczny dla płodu najprawdopodobniej był wtórny do toksyczności występującej u matki.⁷
• Rozwój postnatalny – u szczurów, którym podawano duże dawki atorwastatyny w okresie ciąży, zaobserwowano opóźniony rozwój potomstwa oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową młodych.⁸

Przenikanie przez barierę łożyskową i do mleka

Badania dotyczące dystrybucji atorwastatyny w organizmie ciężarnych samic i karmiących matek wykazały:

• Przenikanie przez łożysko – badania na szczurach potwierdziły, że atorwastatyna przenika przez barierę łożyskową. Stężenie leku w osoczu płodu było porównywalne do stężenia obserwowanego w mleku samic.⁹
• Przenikanie do mleka – atorwastatyna wykrywana była w mleku karmiących samic szczurów. Stężenie leku w mleku było zbliżone do stężenia w osoczu.¹⁰
• Dane dotyczące ludzi – obecnie brak jest danych potwierdzających przenikanie atorwastatyny lub jej metabolitów do mleka kobiecego u ludzi.¹¹

Ogólna ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Dostępne dane przedkliniczne dla atorwastatyny wskazują na stosunkowo dobry profil bezpieczeństwa substancji. Wykazano brak potencjału mutagennego i klastogennego oraz brak działania rakotwórczego u szczurów. Efekty onkogenne obserwowane u myszy występowały jedynie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Atorwastatyna nie wpływała negatywnie na płodność zwierząt laboratoryjnych i nie wykazywała działania teratogennego. Niekorzystny wpływ na płód i rozwój potomstwa obserwowano wyłącznie w warunkach toksyczności matczynej lub przy zastosowaniu bardzo wysokich dawek.¹²

Należy jednak zwrócić uwagę, że inhibitory reduktazy HMG-CoA, do których należy atorwastatyna, mogą generalnie wpływać na rozwój embrionów i płodów, co wykazały badania na zwierzętach.¹³ Informacja ta powinna być brana pod uwagę przy ocenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym oraz w okresie ciąży.