Właściwości farmakokinetyczne leku Atoris

Atoris jest lekiem, którego substancją czynną jest atorwastatyna w postaci soli wapniowej. Dostępny jest w tabletkach powlekanych o różnej zawartości substancji czynnej (30 mg, 60 mg, 80 mg). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych atorwastatyny, z uwzględnieniem jej losów w organizmie po podaniu.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 1-2 godzin po podaniu. Istotną cechą farmakokinetyczną jest proporcjonalny wzrost stopnia wchłaniania w zależności od wielkości podanej dawki. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu do biodostępności roztworu doustnego tego samego leku.²

Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa dostępność aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Ta stosunkowo niska ogólnoustrojowa dostępność jest konsekwencją dwóch procesów: usuwania leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit przed dostaniem się do krążenia systemowego oraz metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie.³

Dystrybucja

Atorwastatyna po wchłonięciu rozprzestrzenia się w organizmie ze średnią objętością dystrybucji wynoszącą około 381 litrów. Lek charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – co najmniej 98% atorwastatyny jest związane z białkami osocza krwi. Ta właściwość wpływa na dystrybucję leku w organizmie oraz na jego interakcje z innymi lekami, które również wiążą się z białkami osocza.⁴

Metabolizm

Metabolizm atorwastatyny odbywa się głównie w wątrobie przy udziale cytochromu P450 3A4. W wyniku tego procesu powstają pochodne orto- i parahydroksylowe oraz różne produkty beta-oksydacji. Te metabolity podlegają następnie dalszym przemianom, głównie na drodze glukuronidacji. Co istotne, metabolity atorwastatyny nie są farmakologicznie obojętne – orto- i parahydroksylowe metabolity wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z aktywnością związku macierzystego. Szacuje się, że około 70% całkowitej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA pochodzi właśnie od aktywnych metabolitów.⁵

Eliminacja

Atorwastatyna ulega metabolizmowi głównie w wątrobie, chociaż procesy te mogą zachodzić również poza tym narządem. Droga eliminacji prowadzi przede wszystkim przez wydzielanie do żółci. Co istotne, atorwastatyna nie podlega znaczącej recyrkulacji wątrobowo-jelitowej, co mogłoby wydłużać jej czas działania. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin, jednak okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin, co wynika z obecności aktywnych metabolitów.⁶

Atorwastatyna funkcjonuje w organizmie jako substrat dla kilku ważnych transporterów, w tym polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3, które pośredniczą w transporcie wątrobowym. Metabolity atorwastatyny są również substratami OATP1B1. Ponadto atorwastatyna została zidentyfikowana jako substrat pomp efluksowych, takich jak P-glikoproteina (P-gp) i białko oporności raka piersi (BCRP), co może wpływać na ograniczenie wchłaniania jelitowego oraz klirens żółciowy leku.⁷

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku

Pacjenci w podeszłym wieku wykazują wyższe stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu do młodych dorosłych. Mimo tych różnic farmakokinetycznych, wpływ leku na stężenie lipidów pozostaje porównywalny w obu grupach wiekowych, co wskazuje na brak konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na wiek.⁸

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny była badana również u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W 8-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów w wieku 6-17 lat w stadium 1 według skali Tannera (N=15) oraz w stadium ≥2 według skali Tannera (N=24), z początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania lub żucia, albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.⁹

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny u dzieci jedyną istotną współzmienną okazała się masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po dokonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano podobne zmniejszenie stężenia LDL-C i TC (całkowitego cholesterolu) w całym zakresie badanych dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.¹⁰

Wpływ płci

Płeć wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów. U kobiet obserwuje się wyższe wartości Cmax (o około 20%) oraz niższe wartości AUC (o około 10%) w porównaniu do mężczyzn. Te różnice farmakokinetyczne nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego i nie powodują znaczących różnic we wpływie leku na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Choroba nerek nie wywiera wpływu na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Również skuteczność oddziaływania leku na stężenie lipidów we krwi pozostaje niezmieniona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Oznacza to, że modyfikacja dawki u pacjentów z chorobą nerek nie jest konieczna z przyczyn farmakokinetycznych.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym alkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasyfikacja Child-Pugh B) stwierdza się znacznie zwiększone stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Cmax jest około 16 razy większe, a AUC około 11 razy większe niż u osób z prawidłową czynnością wątroby. Te istotne różnice wskazują na konieczność ostrożnego stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby.¹³

Polimorfizm genetyczny

Ważnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę atorwastatyny jest polimorfizm genetyczny dotyczący transporterów anionów organicznych. Wychwyt wątrobowy atorwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, odbywa się za pośrednictwem transporterów OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 obserwuje się zwiększoną wrażliwość na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności rabdomiolizy.¹⁴

Polimorfizm kodowania genetycznego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4 razy wyższą wrażliwością na atorwastatynę (AUC) w porównaniu do osób nieposiadających tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym wariantem genetycznym może również wystąpić zmniejszony wychwyt wątrobowy atorwastatyny. Dokładny wpływ tego polimorfizmu genetycznego na skuteczność leczenia nie został jeszcze w pełni poznany.¹⁵