Właściwości farmakokinetyczne
Atenza 18 mg

Właściwości farmakokinetyczne metylofenidatu chlorowodorku

Metylofenidat chlorowodorek, substancja czynna leku Atenza w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który zapewnia jego efektywne działanie przy dawkowaniu raz na dobę. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego leku z uwzględnieniem różnych aspektów jego zachowania w organizmie.¹

Wchłanianie

Metylofenidat charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym osobom dorosłym, otoczka tabletki ulega rozpuszczeniu, co zapewnia początkowe maksymalne stężenie leku w organizmie utrzymujące się przez około 1-2 godziny. Następnie, metylofenidat zawarty w dwóch wewnętrznych warstwach produktu jest stopniowo uwalniany przez kilka kolejnych godzin, co stanowi kluczowy element systemu przedłużonego uwalniania.²

Maksymalne stężenia metylofenidatu w osoczu krwi (Cmax) są osiągane po około 6-8 godzinach od momentu podania leku, po czym stężenie substancji czynnej w osoczu stopniowo się zmniejsza. Taka charakterystyka farmakokinetyczna pozwala na dawkowanie raz na dobę, minimalizując wahania między maksymalnym i minimalnym stężeniem leku w osoczu, które występują podczas stosowania metylofenidatu w preparatach o natychmiastowym uwalnianiu przyjmowanych trzy razy na dobę.³

Warto podkreślić, że stopień wchłaniania metylofenidatu podawanego raz na dobę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i podawanego w postaci produktów konwencjonalnych o natychmiastowym uwalnianiu jest porównywalny, co potwierdza terapeutyczną równoważność tych form przy zachowaniu korzyści wynikających z rzadszego dawkowania.⁴

Parametry farmakokinetyczne

Badania kliniczne dostarczyły szczegółowych danych na temat parametrów farmakokinetycznych metylofenidatu. Po przyjęciu leku w dawce 18 mg raz na dobę u 36 osób dorosłych, średnie wartości tych parametrów wynosiły:⁵

Istotną obserwacją jest brak znaczących różnic w farmakokinetyce metylofenidatu po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych podawanych raz na dobę. Wskazuje to na brak znaczącej kumulacji leku w organizmie przy regularnym stosowaniu. Wartości AUC (pole pod krzywą stężenia względem czasu) i t1/2 (okres półtrwania) po wielokrotnym podaniu dawek raz na dobę pozostawały podobne do tych uzyskanych po pierwszym podaniu metylofenidatu w dawce 18 mg.⁶

Badania wykazały również liniową zależność między dawką a parametrami farmakokinetycznymi. U osób dorosłych po podaniu pojedynczych dawek od 18 do 72 mg metylofenidatu raz na dobę, zarówno Cmax jak i AUCinf były proporcjonalne do dawki, co ułatwia dostosowanie dawkowania do indywidualnych potrzeb pacjenta.⁷

Dystrybucja

Po podaniu doustnym stężenie metylofenidatu w osoczu krwi u osób dorosłych zmniejsza się zgodnie z modelem dwuwykładniczym. Okres półtrwania metylofenidatu po podaniu doustnym wynosi około 3,5 godziny.⁸

Metylofenidat i jego metabolity wykazują stosunkowo niewielki stopień wiązania z białkami osocza – wiążą się z nimi w około 15%. Objętość dystrybucji metylofenidatu wynosi około 13 litrów/kg masy ciała, co wskazuje na jego dobrą penetrację do tkanek organizmu.⁹

Metabolizm

U ludzi metylofenidat podlega intensywnym procesom metabolicznym. Główną drogą jego przemiany jest deestryfikacja do kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego (PPA), którego stężenie w organizmie jest około 50-krotnie większe od stężenia substancji niezmienionej. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, PPA nie wykazuje aktywności farmakologicznej lub wykazuje jedynie niewielką aktywność.¹⁰

Badania farmakokinetyczne wskazują, że u osób dorosłych metabolizm metylofenidatu podawanego raz na dobę (oceniany jako przemiana do PPA) jest zbliżony do metabolizmu metylofenidatu podawanego trzy razy na dobę. Ponadto, nie zaobserwowano istotnych różnic w metabolizmie metylofenidatu po podaniu pojedynczej dawki i po podaniu dawek wielokrotnych raz na dobę, co wskazuje na stabilność procesów biotransformacji tego leku.¹¹

Eliminacja

Okres półtrwania metylofenidatu w fazie eliminacji u osób dorosłych wynosi około 3,5 godziny. Po podaniu doustnym, około 90% dawki produktu jest wydalane z moczem, a 1% do 3% z kałem w postaci metabolitów, w ciągu 48 do 96 godzin od podania.¹²

W moczu wykrywa się jedynie niewielkie ilości metylofenidatu wydalonego w postaci niezmienionej (mniej niż 1% dawki). Głównym metabolitem wydalanym z moczem jest kwas alfa-fenylopiperydynooctowy (PPA), który stanowi 60%-90% wydalanej dawki.¹³

Badania z wykorzystaniem metylofenidatu znakowanego radioizotopem potwierdziły, że po podaniu doustnym około 90% aktywności radiologicznej wykrywano w moczu. Głównym metabolitem był PPA, który stanowił około 80% podanej dawki.¹⁴

Wpływ pokarmu na właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzone badania nie wykazały istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych metylofenidatu po jego podaniu po śniadaniu obfitującym w tłuszcze lub na czczo. Ta obserwacja ma duże znaczenie praktyczne, gdyż sugeruje, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków, co zwiększa wygodę jego stosowania.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

Analiza wpływu płci na farmakokinetykę metylofenidatu u zdrowych dorosłych osób nie wykazała istotnych różnic. Średnie wartości AUC(0-inf) skorygowane względem dawki metylofenidatu wynosiły 36,7 ng·h/ml u mężczyzn i 37,1 ng·h/ml u kobiet, bez zauważalnych różnic między grupami. Oznacza to, że płeć nie jest czynnikiem determinującym farmakokinetykę tego leku i nie wymaga dostosowania dawkowania.¹⁶

Rasa

Badania przeprowadzone u zdrowych dorosłych osób otrzymujących metylofenidat wykazały, że wartości AUC(0-inf) skorygowane względem dawki były zgodne w różnych grupach etnicznych. Należy jednak zaznaczyć, że wielkości badanych populacji mogły być niewystarczające, aby wykryć potencjalne różnice w farmakokinetyce w zależności od grupy etnicznej, co sugeruje potrzebę dalszych badań w tym zakresie.¹⁷

Wiek

Wpływ wieku na farmakokinetykę metylofenidatu został zbadany w różnych grupach wiekowych. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u dzieci w wieku poniżej 6 lat, co stanowi ograniczenie w stosowaniu leku w tej grupie wiekowej.¹⁸

U dzieci w wieku 7-12 lat parametry farmakokinetyczne metylofenidatu po podaniu różnych dawek przedstawiono w poniższej tabeli:¹⁹

Niewydolność nerek

Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania metylofenidatu u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak z uwagi na mechanizm eliminacji leku, przypuszcza się, że niewydolność nerek ma prawdopodobnie niewielki wpływ na farmakokinetykę metylofenidatu.²⁰

Badania z wykorzystaniem metylofenidatu znakowanego radioizotopem wykazały, że po podaniu doustnym lek jest intensywnie metabolizowany, a około 80% radioaktywności wykrywane było w moczu w postaci kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego (PPA). Ponieważ nerki nie są istotną drogą wydalania niezmienionego metylofenidatu, zakłada się, że niewydolność nerek nie powinna znacząco wpływać na farmakokinetykę tego leku.²¹

Niewydolność wątroby

Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania metylofenidatu u pacjentów z niewydolnością wątroby. Z uwagi na istotną rolę wątroby w metabolizmie metylofenidatu, można przypuszczać, że niewydolność tego narządu może wpływać na farmakokinetykę leku, jednak brak jest badań, które potwierdzałyby tę hipotezę.²²