Właściwości farmakodynamiczne metylofenidatu

Metylofenidatu chlorowodorek, substancja czynna leku Atenza, należy do grupy farmakoterapeutycznej sympatykomimetyków działających ośrodkowo (kod ATC: N06BA04). Lek ten wykazuje łagodne działanie stymulujące na ośrodkowy układ nerwowy, co ma istotne znaczenie w terapii zespołu nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi (ADHD).¹

Mechanizm działania

Mimo szerokiego zastosowania klinicznego, dokładny mechanizm działania terapeutycznego metylofenidatu w ADHD nie został w pełni wyjaśniony. Aktualny stan wiedzy wskazuje, że metylofenidat hamuje wychwyt zwrotny kluczowych neuroprzekaźników – noradrenaliny i dopaminy – przez neurony presynaptyczne oraz zwiększa ich uwalnianie do przestrzeni pozaneuronalnej. Struktura chemiczna metylofenidatu obejmuje mieszaninę racemiczną składającą się z izomerów lewoskrętnych (L) i prawoskrętnych (D), przy czym izomer prawoskrętny charakteryzuje się znacząco wyższą aktywnością farmakologiczną.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania w populacji pediatrycznej

Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania metylofenidatu u dzieci przeprowadzono w kluczowych badaniach klinicznych z udziałem 416 pacjentów pediatrycznych. Badana populacja obejmowała 321 dzieci, u których wcześniej uzyskano stabilizację stanu klinicznego przy zastosowaniu metylofenidatu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, oraz 95 dzieci, które nie były wcześniej poddane terapii tą substancją czynną.³

Istotnym aspektem farmakodynamicznym metylofenidatu jest utrzymywanie się działania terapeutycznego przez odpowiednio długi czas po podaniu. Badania kliniczne przeprowadzone w populacji pediatrycznej wykazały, że pojedyncza dawka metylofenidatu podawana rano zapewnia efekt terapeutyczny utrzymujący się do 12 godzin, co potwierdza skuteczność schematu dawkowania raz na dobę.⁴

Badania w populacji dorosłych

Skuteczność metylofenidatu w leczeniu ADHD u pacjentów dorosłych została potwierdzona w szeregu badań klinicznych obejmujących zakres dawek od 18 do 72 mg/dobę. Przeprowadzono pięć kontrolowanych placebo, z podwójnie ślepą próbą badań klinicznych, trwających od 5 do 13 tygodni, w których uczestniczyło łącznie 1523 dorosłych pacjentów z ADHD w wieku od 18 do 65 lat. Metodologia badań obejmowała zarówno schemat ze stałą dawką (2 badania), jak i ze zmienną dawką (3 badania), z wykorzystaniem narzędzi diagnostycznych opartych na kryteriach DSM-IV do oceny nasilenia objawów ADHD.⁵

Badania ze stałą dawką

W dwóch badaniach, w których zastosowano schemat ze stałą dawką, ocenę skuteczności przeprowadzono przy użyciu Skali Oceny ADHD Connera u Dorosłych (CAARS). Wyniki wykazały istotne zmniejszenie całkowitej punktacji objawów ADHD od wartości wyjściowej do punktu końcowego badania, co wskazuje na skuteczne łagodzenie nasilenia objawów ADHD pod wpływem metylofenidatu.⁶

Szczegółowa analiza pierwszego badania ze stałą dawką wykazała, że wszystkie zakresy dawek metylofenidatu zapewniały klinicznie istotnie lepszą kontrolę objawów w porównaniu z placebo (p<0,05 dla wszystkich zakresów dawek), co potwierdzono poprzez zmniejszenie całkowitej punktacji w skali CAARS.⁷

W drugim badaniu ze stałą dawką zaobserwowano zależność efektu terapeutycznego od dawki. Dawka 72 mg/dobę metylofenidatu wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo w redukcji całkowitej punktacji w skali CAARS od punktu wyjściowego do punktu końcowego badania (p=0,0024). Natomiast dawka 54 mg/dobę nie wykazała takiej istotnej statystycznie różnicy w porównaniu z placebo.⁸

Badania ze zmienną dawką

W dwóch badaniach wykorzystujących schemat ze zmienną dawką wykazano statystycznie istotne średnie zmiany najmniejszych kwadratów (LS) w stosunku do wartości wyjściowej całkowitej punktacji w skali oceny objawów ADHD u osób dorosłych (AISRS). Różnice te potwierdzono w punkcie końcowym badania dla końcowej dawki metylofenidatu w porównaniu z placebo:

• Badanie 1: p=0,012; zmiana -10,6 dla metylofenidatu vs. -6,8 dla placebo
• Badanie 2: p<0,001; zmiana -16,9 dla metylofenidatu vs. -12,0 dla placebo⁹

W trzecim badaniu z zastosowaniem dawki zmiennej (Badanie 3) również wykazano klinicznie istotnie większą kontrolę objawów (p<0,0001) w porównaniu z placebo, mierzoną zmniejszeniem całkowitej punktacji skali CAARS. Średnia zmiana LS od wartości wyjściowych do wizyty końcowej (tydzień 8) całkowitej punktacji w wynikach oceny objawów ADHD w skali CAARS-O:SV wynosiła -10,9 w grupie metylofenidatu i -6,9 w grupie placebo (dla populacji ITT).¹⁰

Dalsza analiza Badania 2 ze zmienną dawką potwierdziła, że wielkość poprawy całkowitej punktacji w skali AISRS była istotnie statystycznie większa w grupie otrzymującej metylofenidat niż w grupie placebo (p=0,0037). Średnia różnica LS (95% CI) w porównaniu z placebo wynosiła -5,3 (-8,9; -1,7).¹¹

Analogicznie, w Badaniu 3 ze zmienną dawką, wielkość poprawy w punktacji CAARS-O:SV była statystycznie istotnie większa w grupie otrzymującej metylofenidat niż w grupie placebo (p=0,0063). Średnia różnica LS (95% CI) w porównaniu z placebo wynosiła -3,9 (-6,6, -1,1).¹²

Długoterminowe badania kliniczne

Istotnym aspektem oceny skuteczności metylofenidatu jest jego działanie w dłuższej perspektywie czasowej. Dorośli pacjenci leczeni metylofenidatem w czterech długoterminowych otwartych badaniach klinicznych, trwających od 6 do 12 miesięcy, uzyskali poprawę we wszystkich ocenianych punktach końcowych w zakresie skuteczności. Obserwacje te świadczą o stabilnym działaniu metylofenidatu w czasie, przejawiającym się konsekwentnym zmniejszaniem objawów ADHD.¹³

Szczegółowa analiza długoterminowych badań klinicznych metylofenidatu przedstawia się następująco:

1. W pierwszym badaniu otwartym, prowadzonym w środowisku lokalnym przez okres do 9 miesięcy, terapia metylofenidatem przyniosła istotną poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie średniej całkowitej oceny skuteczności, co zostało potwierdzone zarówno przez pacjentów, jak i przez badaczy prowadzących badanie.¹⁴
2. Drugie badanie, w którym dorośli pacjenci z ADHD otrzymywali metylofenidat przez okres do 1 roku w średniej dawce końcowej 67,4 mg/dobę, wykazało klinicznie istotną poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w całkowitej punktacji AISRS. Średnia zmiana na wizycie końcowej wynosiła -18,7 punktów, co świadczy o znacznym złagodzeniu objawów ADHD.¹⁵
3. W trzecim długoterminowym badaniu, trwającym 48 tygodni, dorośli pacjenci z ADHD otrzymywali metylofenidat w średniej dawce końcowej 46,6 mg/dobę. W punkcie końcowym badania zaobserwowano zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w średniej łącznej punktacji objawów ADHD według kryteriów DSM-IV w skali CAARS wynoszącą -17,2 punktu.¹⁶
4. Czwarte badanie oceniało metylofenidat w 52-tygodniowym otwartym badaniu z udziałem pacjentów, którzy wcześniej ukończyli krótkoterminowe badanie kontrolowane placebo oraz krótkoterminowe otwarte badanie przedłużone. Dorośli z ADHD otrzymywali metylofenidat w średniej dawce końcowej 53,8 mg/dobę i wykazywali stabilne zmniejszenie objawów ADHD w całym okresie badania. Ocena CAARS dokonana przez badaczy wykazała poprawę podczas fazy otwartej i była niższa w punkcie końcowym (średnie zmniejszenie o 1,9 punktu w stosunku do wartości wyjściowej).¹⁷