Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Asmenol PPH

Dane przedkliniczne dotyczące montelukastu, substancji czynnej leku Asmenol PPH, obejmują badania toksyczności, wpływu na reprodukcję, potencjału mutagennego oraz kancerogennego, a także działania fototoksycznego. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych u ludzi.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na modelach zwierzęcych zaobserwowano nieznaczne i przemijające zmiany parametrów biochemicznych. Dotyczyły one głównie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) oraz stężeń glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy krwi. Zmiany te występowały przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 17-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.²

Kliniczne objawy toksyczności obserwowane u zwierząt obejmowały:

• Zwiększone wydzielanie śliny – zaburzenie to dotyczyło funkcjonowania gruczołów ślinowych i może być związane z bezpośrednim wpływem substancji na mechanizmy wydzielnicze
• Objawy ze strony przewodu pokarmowego – wskazujące na potencjalne działanie drażniące montelukastu na błonę śluzową przewodu pokarmowego
• Luźne stolce – mogące świadczyć o wpływie na motorykę przewodu pokarmowego
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej – potencjalnie związane z efektami na poziomie transportu jonów lub wtórne do objawów żołądkowo-jelitowych

U małp szczególnie wyraźne działania niepożądane wystąpiły po podaniu montelukastu w dawkach od 150 mg/kg masy ciała na dobę, przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 232-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej.³

Badania toksyczności ostrej

W badaniach toksyczności ostrej oceniano potencjalne działanie toksyczne montelukastu sodowego po jednorazowym podaniu doustnym. W maksymalnych badanych dawkach do 5000 mg/kg masy ciała (co odpowiada 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu u badanych zwierząt. Warto podkreślić, że dawka ta jest równoważna dawce 25 000-krotnie większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przy założeniu, że masa ciała pacjenta dorosłego wynosi 50 kg).⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Przedkliniczne badania wpływu montelukastu na reprodukcję wykazały, że substancja ta nie wpływa negatywnie na płodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa jest ponad 24-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej.⁵

Jednak w badaniu płodności samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa.⁶

W badaniach teratogenności na królikach zaobserwowano większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu do równoległej grupy kontrolnej. Efekt ten wystąpił przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 24-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. Z kolei u szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości rozwojowych.⁷

Badania farmakokinetyczne wykazały, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz przenika do mleka zwierząt, co może mieć znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁸

Działanie fototoksyczne

Ocena potencjału fototoksycznego montelukastu wykazała, że substancja ta w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa w przybliżeniu ponad 200-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym.⁹

Potencjał mutagenny i kancerogenny

Przeprowadzone badania potwierdziły, że montelukast nie wykazuje działania mutagennego zarówno w testach in vitro, jak i in vivo. Substancja ta nie wykazała również działania rakotwórczego w badaniach długoterminowych przeprowadzonych na gryzoniach.¹⁰