Właściwości farmakodynamiczne leku Asaris

Asaris należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na receptory adrenergiczne oraz inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych (kod ATC: R03AK06). Produkt zawiera dwie substancje czynne: flutykazonu propionian i salmeterol, które charakteryzują się odmiennymi mechanizmami działania, zapewniając kompleksowe oddziaływanie terapeutyczne.¹

Mechanizm działania substancji czynnych

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptorów β2-adrenergicznych, charakteryzującym się długim łańcuchem bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Dzięki swojej strukturze zapewnia rozszerzenie oskrzeli utrzymujące się przez co najmniej 12 godzin, co stanowi znaczącą przewagę nad krótkodziaającymi β2-agonistami stosowanymi w standardowych dawkach.²

Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach wywiera silne działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Jego skuteczność kliniczna przejawia się zmniejszeniem nasilenia objawów astmy oskrzelowej oraz redukcją częstości zaostrzeń. Co istotne, lek ten wywołuje mniej działań niepożądanych w porównaniu z kortykosteroidami podawanymi ogólnoustrojowo.³

Badania kliniczne w astmie oskrzelowej

Badanie GOAL

Kluczowym badaniem potwierdzającym skuteczność terapii skojarzonej flutykazonu propionianem i salmeterolem było 12-miesięczne badanie GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL), które przeprowadzono na grupie 3416 dorosłych i młodzieży z przewlekłą astmą oskrzelową. Badanie to miało na celu porównanie efektywności i bezpieczeństwa produktu zawierającego obie substancje z monoterapią flutykazonu propionianem oraz ocenę możliwości osiągnięcia pełnej kontroli choroby.⁴

Protokół badania zakładał etapowe zwiększanie dawek leków (stepped-up) co 12 tygodni, aż do osiągnięcia pełnej kontroli choroby lub maksymalnej dopuszczalnej dawki leku. Wyniki badania jednoznacznie wykazały, że:⁵

• Kontrolę astmy uzyskano u większej liczby pacjentów stosujących terapię skojarzoną w porównaniu z monoterapią kortykosteroidem wziewnym
• Kontrolę choroby osiągnięto przy zastosowaniu mniejszej dawki kortykosteroidu
• Czas do osiągnięcia dobrej kontroli astmy był krótszy w przypadku terapii skojarzonej

Szczególnie istotne okazało się skrócenie czasu leczenia potrzebnego do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy. Dla 50% pacjentów wynosił on 16 dni w przypadku terapii skojarzonej (flutykazonu propionian + salmeterol) w porównaniu do 37 dni w przypadku monoterapii wziewnym kortykosteroidem. U pacjentów niestosujących wcześniej steroidów, czas ten wynosił odpowiednio 16 dni dla terapii skojarzonej i 23 dni dla monoterapii wziewnym kortykosteroidem.⁶

Poniższa tabela przedstawia odsetek pacjentów, którzy uzyskali dobrą kontrolę (WC – Well Controlled) lub pełną kontrolę (TC – Totally Controlled) astmy w ciągu 12 miesięcy badania:

WKS – wziewny kortykosteroid; SABA – krótko działający β2-mimetyk; BDP – beklometazon; FP – flutykazonu propionian
* dobra kontrola (WC – Well controlled): sporadyczne objawy lub stosowanie SABA lub mniej niż 80% wartości należnej w badaniach czynności płuc, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń, bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia
** pełna kontrola (TC – Totally Controlled): bez objawów, bez stosowania SABA, większa niż 80% wartości należnej w badaniach czynności płuc, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń, bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia⁷

Wyniki badania GOAL sugerują, że preparat zawierający flutykazonu propionian (100 μg) i salmeterol (50 μg), stosowany dwa razy na dobę, może być rozważany jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, u których istotne jest szybkie uzyskanie kontroli choroby.⁸

Badanie bezpieczeństwa podwójnej dawki

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem 318 pacjentów w wieku ≥18 lat z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję podwójnej dawki preparatu zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol (dwie inhalacje dwa razy na dobę) przez okres 2 tygodni.⁹

Badanie wykazało, że podwójna dawka produktu zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol (każdej z dostępnych mocy) prowadzi do nieznacznego zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonistów, takich jak:

• Drżenia mięśniowe: 1 pacjent (1%) vs 0 w grupie kontrolnej
• Kołatanie serca: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%) w grupie kontrolnej
• Skurcze mięśni: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%) w grupie kontrolnej

Jednocześnie częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów pozostała podobna:

• Grzybica jamy ustnej: 6 pacjentów (6%) vs 16 pacjentów (8%) w grupie kontrolnej
• Chrypka: 2 pacjentów (2%) vs 4 pacjentów (2%) w grupie kontrolnej

Badacze konkludują, że nieznaczne zwiększenie częstości działań niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonistów powinno być brane pod uwagę przy rozważaniu podwojenia dawki produktu u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkiego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami.<sup data-drug="Asaris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych, związanych ze stosowaniem β-agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [10

Badania kliniczne w POChP

Badanie TORCH

TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) było 3-letnim badaniem ukierunkowanym na ocenę wpływu terapii skojarzonej flutykazonu propionianem (500 μg) i salmeterolem (50 μg), podawanej dwa razy na dobę, na całkowitą śmiertelność pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). W badaniu porównywano skuteczność terapii skojarzonej z monoterapią salmeterolem (50 μg, 2 razy/dobę), monoterapią flutykazonu propionianem (500 μg, 2 razy/dobę) oraz placebo.¹¹

Do badania włączeni zostali pacjenci z umiarkowaną i ciężką postacią POChP (wyjściowa wartość FEV1 przed podaniem leku poniżej 60% wartości należnej). W trakcie badania dozwolone było stosowanie rutynowej terapii POChP, z wyjątkiem innych wziewnych glikokortykosteroidów, długo działających β2-mimetyków oraz przewlekle podawanych glikokortykosteroidów działających ogólnoustrojowo.¹²

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było zmniejszenie całkowitej śmiertelności w ciągu 3 lat stosowania produktu zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol w porównaniu do placebo. Wyniki wykazały zwiększenie przeżywalności u pacjentów leczonych terapią skojarzoną w porównaniu do placebo, jednakże różnica ta nie osiągnęła znamienności statystycznej (p≤0,05).¹³

Odsetek zgonów z powodu POChP w poszczególnych grupach wynosił:

• Placebo: 6%
• Salmeterol: 6,1%
• Flutykazonu propionian: 6,9%
• Flutykazonu propionian + salmeterol: 4,7%

Badanie wykazało istotne zmniejszenie liczby umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń w ciągu roku w grupie otrzymującej terapię skojarzoną w porównaniu do pozostałych grup. Średnia liczba zaostrzeń wynosiła:¹⁴

• Flutykazonu propionian + salmeterol: 0,85
• Salmeterol: 0,97
• Flutykazonu propionian: 0,93
• Placebo: 1,13

Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń przy stosowaniu terapii skojarzonej o:<sup data-drug="Asaris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 25% (95% przedział ufności (PU): 19% do 31%; p15

• 25% w porównaniu do placebo (95% przedział ufności (PU): 19% do 31%; p<0,001)
• 12% w porównaniu do salmeterolu (95% PU: 5% do 19%, p=0,002)
• 9% w porównaniu do flutykazonu propionianu (95% PU: 1% do 16%, p=0,024)

Również monoterapie wykazały skuteczność w redukcji częstości występowania zaostrzeń:<sup data-drug="Asaris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podobnie salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo, a flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p16

• Salmeterol: zmniejszenie o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo
• Flutykazonu propionian: zmniejszenie o 18% (95% PU: 11% do 24%; p<0,001) w porównaniu do placebo

Jakość życia i bezpieczeństwo w badaniu TORCH

Jakość życia pacjentów, oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George’s Respiratory Questionnaire), uległa poprawie u wszystkich pacjentów stosujących aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii wynosiła:<sup data-drug="Asaris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George's Respiratory Questionnaire) poprawiła się u każdego pacjenta stosującego aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii produktem leczniczym zawierającym flutykazonu propionian i salmeterol wynosiła -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo, -2,2 jednostek (p17

• Terapia skojarzona (flutykazonu propionian + salmeterol): -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo
• Terapia skojarzona vs salmeterol: -2,2 jednostek (p<0,001)
• Terapia skojarzona vs flutykazonu propionian: -1,2 jednostki (p=0,017)

Warto zaznaczyć, że zmniejszenie wartości o 4 jednostki w skali SGRQ uważane jest za istotne klinicznie.

W zakresie bezpieczeństwa, oszacowano prawdopodobieństwo wystąpienia zapalenia płuc w ciągu 3 lat na:¹⁸

• Placebo: 12,3%
• Salmeterol: 13,3%
• Flutykazonu propionian: 18,3%
• Flutykazonu propionian + salmeterol: 19,6%

Hazard względny dla terapii skojarzonej wynosił 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01, p<0,001) w porównaniu do placebo. Jednakże nie stwierdzono zwiększenia liczby zgonów związanych z zapaleniem płuc. Liczba zgonów zakwalifikowanych jako spowodowane przez zapalenie płuc w poszczególnych grupach wynosiła: placebo – 7, salmeterol – 9, flutykazonu propionian – 13, flutykazonu propionian + salmeterol – 8.<sup data-drug="Asaris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Hazard względny dla produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol wynosił 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01, p19

Nie zaobserwowano również znamiennej różnicy w prawdopodobieństwie złamania kości między grupami:²⁰

• Placebo: 5,1%
• Salmeterol: 5,1%
• Flutykazonu propionian: 5,4%
• Flutykazonu propionian + salmeterol: 6,3% (hazard względny w porównaniu do placebo 1,22, 95% PU: 0,87 do 1,72, p=0,248)

Dodatkowe badania kliniczne, trwające 6 i 12 miesięcy, wykazały, że regularne stosowanie produktu zawierającego flutykazonu propionian (500 μg) i salmeterol (50 μg) poprawiło czynność płuc, zmniejszyło uczucie duszności oraz zapotrzebowanie na leki stosowane do przerywania napadów duszności u pacjentów z POChP.²¹

Badanie SMART – bezpieczeństwo salmeterolu

SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych. Badanie trwało 28 tygodni i uczestniczyło w nim 26 355 pacjentów z astmą oskrzelową w wieku powyżej 12 lat.²²

Badanie podzielono na dwie grupy:

• 13 176 pacjentów: typowe leczenie astmy + salmeterol (50 μg dwa razy na dobę)
• 13 179 pacjentów: typowe leczenie astmy + placebo

Kryterium włączenia stanowił wiek powyżej 12 lat i stosowanie leków przeciwastmatycznych (z wyjątkiem długo działających β2-mimetyków). Stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów było odnotowywane na początku badania, ale nie było wymagane przez cały okres trwania badania.²³

Pierwszorzędowym punktem końcowym była suma liczby zgonów związanych z układem oddechowym oraz liczby stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym.

Ryzyko znamienne statystycznie na poziomie 95% zaznaczone jest pogrubioną czcionką²⁴

Analiza drugorzędowych punktów końcowych w badaniu SMART, uwzględniająca stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów na początku badania, wykazała następujące zależności:

*=brak możliwości analizy statystycznej, gdyż liczba zdarzeń w grupie placebo wynosi 0. Ryzyko znamienne statystycznie na poziomie 95% zaznaczone jest pogrubioną czcionką.²⁵

Warto zauważyć, że drugorzędowe punkty końcowe wymienione w powyższej tabeli osiągnęły znamienność statystyczną w odniesieniu do całej populacji, natomiast drugorzędowe punkty końcowe obejmujące sumę zgonów z każdego powodu wraz ze zdarzeniami zagrażającymi życiu, całkowitą liczbę zgonów oraz liczbę hospitalizacji z dowolnego powodu nie osiągnęły dla całej populacji różnicy znamiennej statystycznie.