Właściwości farmakokinetyczne leku Aromek

Letrozol jest substancją czynną leku Aromek w dawce 2,5 mg, dostępnego w postaci tabletek powlekanych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesu farmakokinetycznego leku, uwzględniającą wszystkie etapy jego przemian w organizmie.¹

Wchłanianie

Letrozol charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Średnia całkowita biodostępność leku wynosi 99,9%, co wskazuje na doskonałą absorpcję substancji czynnej. Spożywanie posiłków ma jedynie nieznaczny wpływ na parametry wchłaniania leku, powodując niewielkie opóźnienie w osiąganiu maksymalnego stężenia w osoczu. Mediana czasu osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) wynosi 1 godzinę dla leku podawanego na czczo, natomiast 2 godziny dla leku podawanego po posiłku.²

Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiąga wartości 129±20,3 nmol/l podczas podawania na czczo oraz 98,7±18,6 nmol/l podczas podawania po posiłku. Istotne jest to, że mimo tych różnic w szybkości wchłaniania, całkowita ilość wchłoniętego leku reprezentowana przez pole pod krzywą stężeń (AUC) pozostaje niezmieniona. Z tego powodu letrozol może być przyjmowany niezależnie od posiłków, ponieważ nieznaczne różnice w szybkości wchłaniania nie mają istotnego znaczenia klinicznego.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu letrozol wiąże się w około 60% z białkami osocza krwi, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach osiąga około 80% stężenia obserwowanego w osoczu. Badania z użyciem letrozolu znakowanego radioaktywnym węglem ¹⁴C wykazały, że niezmieniony letrozol stanowi około 82% całkowitej radioaktywności w osoczu.⁴

Dystrybucja letrozolu w organizmie charakteryzuje się wysoką szybkością oraz intensywnością przenikania do tkanek. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd) wynosi około 1,87±0,47 l/kg, co potwierdza dobrą penetrację leku do tkanek obwodowych.⁵

Metabolizm

Główną drogą biotransformacji letrozolu jest redukcja do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolowego. Proces ten charakteryzuje się stosunkowo wolnym tempem, na co wskazuje klirens metaboliczny (CLm) wynoszący 2,1 l/h, który jest znacząco niższy w porównaniu z przepływem krwi w wątrobie (90 l/h).⁶

Za przekształcanie letrozolu do metabolitu karbinolowego odpowiedzialne są głównie izoenzymy 3A4 i 2A4 cytochromu P-450. Poza główną ścieżką metaboliczną, niewielką rolę w całkowitej eliminacji letrozolu odgrywa tworzenie innych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie niezmienionego leku z moczem lub kałem.⁷

Eliminacja

Badania z wykorzystaniem letrozolu znakowanego izotopowo ¹⁴C u zdrowych kobiet po menopauzie dostarczyły szczegółowych informacji na temat dróg eliminacji leku. W ciągu dwóch tygodni po podaniu dawki 2,5 mg, zdecydowana większość radioaktywności (88,2±7,6%) została wykryta w moczu, podczas gdy jedynie niewielka ilość (3,8±0,9%) w kale.⁸

Analiza radioaktywności wykrytej w moczu w ciągu 216 godzin (84,7±7,8% dawki) wykazała, że co najmniej 75% związana była z metabolitem karbinolowym, około 9% z niezidentyfikowanymi metabolitami, a 6% stanowił niezmieniony letrozol.⁹

Okres półtrwania letrozolu w osoczu wynosi około 2 dni. Po podaniu dawki 2,5 mg leku, stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane w czasie od dwóch do sześciu tygodni. Stężenia w stanie stacjonarnym są około 7 razy wyższe niż stężenia uzyskiwane po podaniu jednorazowej dawki 2,5 mg oraz około 1,5 do 2 razy wyższe niż stężenia szacowane na podstawie jednorazowego podania. Obserwacja ta wskazuje na nieznaczną nieliniowość w farmakokinetyce letrozolu przy dawkowaniu 2,5 mg na dobę.¹⁰

Istotnym aspektem farmakokinetyki letrozolu jest to, że stężenia leku w stanie stacjonarnym utrzymują się na podobnym poziomie w czasie, co sugeruje brak ciągłej kumulacji substancji czynnej w organizmie. Warto również podkreślić, że wiek pacjentów nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne letrozolu.¹¹

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci z niewydolnością nerek

Badanie przeprowadzone z udziałem 19 osób o zróżnicowanej czynności nerek, u których 24-godzinny klirens kreatyniny wynosił od 9 do 116 ml/min, nie wykazało istotnego wpływu zaburzeń funkcji nerek na farmakokinetykę letrozolu po podaniu jednorazowej dawki 2,5 mg. Oznacza to, że u pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku.¹²

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, farmakokinetyka letrozolu ulega istotnym zmianom. U osób z łagodną niewydolnością wątroby (klasa B według skali Child-Pugh) średnie wartości pola pod krzywą stężeń (AUC) były o 37% wyższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby, choć mieściły się wciąż w zakresie obserwowanym u osób zdrowych.¹³

Bardziej znaczące zmiany farmakokinetyki zaobserwowano u pacjentów z marskością wątroby i ostrą niewydolnością wątroby (klasa C według skali Child-Pugh). W badaniu porównującym parametry farmakokinetyczne letrozolu po podaniu jednorazowej doustnej dawki u ośmiu mężczyzn z ciężką niewydolnością wątroby względem ośmiu zdrowych ochotników stwierdzono:¹⁴

• Wzrost wartości AUC o 95%
• Wydłużenie okresu półtrwania (T1/2) o 187%

Ze względu na te istotne zmiany w farmakokinetyce, preparat Aromek powinien być podawany z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, po dokładnym rozważeniu potencjalnego ryzyka i korzyści terapeutycznych.¹⁵