Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dla letrozolu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Aromek, obejmują szereg badań toksykologicznych, mutagennych oraz rakotwórczych, które dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej letrozolu wykazały niski potencjał toksyczny u gryzoni. Nawet przy zastosowaniu bardzo wysokich dawek, sięgających 2000 mg/kg masy ciała, nie zaobserwowano znaczących efektów toksycznych. U psów natomiast odnotowano umiarkowaną toksyczność już przy dawce 100 mg/kg masy ciała, co wskazuje na różnice międzygatunkowe w tolerancji leku.²

Toksyczność przewlekła

W ramach badań toksyczności przewlekłej, letrozol podawano szczurom i psom przez okres do 12 miesięcy. Główne zaobserwowane efekty można przypisać farmakologicznemu mechanizmowi działania leku, czyli hamowaniu aromatazy i w konsekwencji syntezy estrogenów. Dla obu badanych gatunków zwierząt ustalono dawkę bez działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynoszącą 0,3 mg/kg masy ciała.³

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego letrozolu przeprowadzona została w kompleksowych badaniach zarówno w warunkach in vitro (na modelach komórkowych), jak i in vivo (na żywych organizmach). Żadne z tych badań nie wykazały właściwości genotoksycznych letrozolu, co wskazuje na brak potencjału wywoływania mutacji genowych czy aberracji chromosomowych.⁴

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badanie rakotwórczości przeprowadzone na szczurach przez okres 104 tygodni (2 lata) dostarczyło istotnych danych dotyczących potencjału kancerogennego letrozolu. U samców szczurów nie zaobserwowano nowotworów, które można by powiązać z podawaniem leku. Co interesujące, u samic szczurów odnotowano zmniejszenie częstości występowania zarówno łagodnych, jak i złośliwych nowotworów sutka, i to przy wszystkich stosowanych dawkach letrozolu. Efekt ten prawdopodobnie związany jest z hamującym wpływem leku na syntezę estrogenów, które odgrywają ważną rolę w rozwoju nowotworów hormonozależnych.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach oceniających wpływ letrozolu na rozród i rozwój płodów, po doustnym podawaniu leku ciężarnym szczurom zaobserwowano nieznaczny wzrost częstości występowania uszkodzeń płodów. Jednak na podstawie dostępnych danych nie można jednoznacznie stwierdzić, czy efekt ten jest bezpośrednim skutkiem działania samego letrozolu, czy też pośrednią konsekwencją jego właściwości farmakologicznych, polegających na hamowaniu syntezy estrogenów, które są niezbędne dla prawidłowego rozwoju płodu. Obserwacje te uzasadniają przeciwwskazania do stosowania letrozolu w ciąży.⁶

Podsumowanie badań przedklinicznych

Obserwacje z badań nieklinicznych letrozolu ograniczały się przede wszystkim do efektów wynikających z jego farmakologicznego mechanizmu działania, czyli hamowania aromatazy i w konsekwencji syntezy estrogenów. Wyniki tych badań potwierdzają zasadność przeciwwskazań zawartych w charakterystyce produktu leczniczego oraz zalecenia dotyczące stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym.⁷

Dane przedkliniczne dla letrozolu wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa substancji czynnej przy dawkach terapeutycznych, z głównym ryzykiem związanym z jego działaniem na układ rozrodczy, co jest bezpośrednio powiązane z mechanizmem działania jako inhibitora aromatazy. Należy podkreślić szczególnie istotny brak potencjału genotoksycznego i kancerogennego, co jest ważnym aspektem przy długoterminowym stosowaniu leku w terapii nowotworów.⁸