Właściwości farmakodynamiczne leku Aripilek

Aripilek (arypiprazol) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpsychotyczne (kod ATC: N05AX12). Preparat dostępny jest w postaci tabletek o zawartości substancji czynnej: 5 mg, 10 mg, 15 mg oraz 30 mg, z różną zawartością laktozy jednowodnej jako substancji pomocniczej.¹

Mechanizm działania

Skuteczność terapeutyczna arypiprazolu w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika z jego unikalnego mechanizmu działania, polegającego na kombinacji działania częściowo agonistycznego wobec receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5-HT1A oraz antagonistycznego w stosunku do receptorów serotoninowych 5-HT2A. Antagonistyczne właściwości leku wykazano na zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, natomiast właściwości agonistyczne potwierdzono w modelu hipoaktywności dopaminergicznej.²

W badaniach in vitro arypiprazol wykazuje zróżnicowane powinowactwo do poszczególnych receptorów:

• Silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz serotoninowych 5-HT1A i 5-HT2A
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5-HT2C i 5-HT7, a także adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H1
• Umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny
• Brak istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych

Ta złożona interakcja z różnymi receptorami, szczególnie z podtypami receptorów dopaminowych i serotoninowych, pozwala na wyjaśnienie wielokierunkowego działania klinicznego arypiprazolu.³

W badaniach z użyciem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazano, że arypiprazol podawany zdrowym osobom w dawkach od 0,5 mg do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie. Obserwacja ta potwierdza kliniczny wpływ leku na aktywność receptorów dopaminowych D2/D3.⁴

Skuteczność kliniczna – schizofrenia u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u dorosłych pacjentów potwierdzono w trzech krótkoterminowych badaniach klinicznych (4-6 tygodni) z udziałem 1228 pacjentów. Badania te, kontrolowane placebo, wykazały istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych (zarówno pozytywnych, jak i negatywnych) w grupie leczonej arypiprazolem w porównaniu do placebo.⁵

Arypiprazol wykazuje również skuteczność w podtrzymywaniu klinicznej poprawy podczas długotrwałego leczenia. W badaniu porównawczym z haloperydolem, odsetek pacjentów z utrzymującą się dobrą reakcją na lek w okresie 52 tygodni był porównywalny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Istotnie większy odsetek pacjentów ukończył badanie w grupie otrzymującej arypiprazol (43%) w porównaniu do grupy leczonej haloperydolem (30%). Dodatkową zaletą arypiprazolu była istotna poprawa w drugorzędowych punktach końcowych, oceniana za pomocą skali PANSS oraz skali oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS).⁶

W 26-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym z placebo, przeprowadzonym u pacjentów dorosłych z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, wykazano, że arypiprazol skuteczniej zapobiega nawrotom choroby. Odsetek nawrotów w grupie leczonej arypiprazolem wynosił 34%, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo był znacząco wyższy i wynosił 57%.⁷

Wpływ na masę ciała, lipidy i prolaktynę

Jedną z istotnych zalet klinicznych arypiprazolu jest jego neutralny wpływ na masę ciała. W 26-tygodniowym badaniu porównawczym z olanzapiną, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, wykazano istotnie mniejszy przyrost masy ciała w grupie leczonej arypiprazolem. Przyrost masy ciała o co najmniej 7% w stosunku do wartości wyjściowej (ok. 5,6 kg przy średniej początkowej masie ok. 80,5 kg) stwierdzono u 13% pacjentów leczonych arypiprazolem (n=18) w porównaniu z 33% pacjentów otrzymujących olanzapinę (n=45).⁸

Badania kliniczne nie wykazały również klinicznie istotnego wpływu arypiprazolu na profil lipidowy. W zbiorczej analizie danych z badań kontrolowanych placebo u dorosłych nie wykazano, aby arypiprazol powodował klinicznie istotne zmiany stężeń cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu frakcji HDL i LDL.⁹

W zakresie wpływu na stężenie prolaktyny, arypiprazol wykazuje profil korzystny w porównaniu do innych leków przeciwpsychotycznych. Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była porównywalna do częstości w grupie placebo (0,2%). U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania tego zaburzenia wynosiła 34 dni.¹⁰

Co interesujące, u 0,4% pacjentów leczonych arypiprazolem obserwowano hipoprolaktynemię (obniżone stężenie prolaktyny) w porównaniu do 0,02% w grupie placebo. Mediana czasu do wystąpienia hipoprolaktynemii wynosiła 30 dni, a czas trwania tego zaburzenia był znacznie dłuższy – 194 dni.¹¹

Skuteczność w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I potwierdzono w kilku badaniach klinicznych:

• W dwóch 3-tygodniowych badaniach z placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, arypiprazol wykazał istotnie większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych¹²
• W 3-tygodniowym badaniu ze stałą dawką arypiprazolu w monoterapii, nie wykazano wyższej skuteczności leku nad placebo¹³
• W dwóch 12-tygodniowych badaniach porównawczych z placebo oraz innymi substancjami czynnymi (lit, haloperydol), arypiprazol przewyższał skutecznością placebo w 3. tygodniu badania, a efekt leczenia podtrzymującego w 12. tygodniu był porównywalny z litem i haloperydolem. Arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u podobnego odsetka pacjentów jak lit czy haloperydol¹⁴

Skuteczność arypiprazolu potwierdzono również w leczeniu skojarzonym z litem lub walproinianem. W 6-tygodniowym badaniu u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy nie odpowiadali w pełni na monoterapię litem lub walproinianem, dodanie arypiprazolu skutkowało większą redukcją objawów maniakalnych niż monoterapia wymienionymi lekami.¹⁵

W zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, arypiprazol również wykazał skuteczność. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, z przedłużeniem do 74 tygodni, u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie leczenia arypiprazolem, lek był skuteczniejszy niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby, zwłaszcza w zapobieganiu nawrotom objawów maniakalnych. Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁶

W 52-tygodniowym badaniu z placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję (wynik Y-MRS i MADRS ≤ 12) podczas stosowania arypiprazolu w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 tygodni, terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała wyższość nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (zmniejszenie ryzyka o 46%, współczynnik ryzyka 0,54) oraz w zapobieganiu nawrotom manii (zmniejszenie ryzyka o 65%, współczynnik ryzyka 0,35). Podobnie jak w poprzednim badaniu, nie wykazano przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁷

W tym samym badaniu terapia arypiprazolem jako leku dodanego do litu lub walproinianu wykazała również przewagę nad placebo w ocenie ogólnego wrażenia klinicznego w wersji dla ChAD (CGI-BP) dotyczącej nasilenia choroby, szczególnie w odniesieniu do objawów manii.¹⁸

Dodatkowe analizy w podgrupach pacjentów leczonych poszczególnymi stabilizatorami nastroju wykazały następujące odsetki nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju: 16% w grupie arypiprazol + lit; 18% w grupie arypiprazol + walproinian; w porównaniu do 45% w grupie placebo + lit i 19% w grupie placebo + walproinian. Wyniki te wskazują na szczególną skuteczność leczenia skojarzonego arypiprazolem z litem w zmniejszaniu ryzyka nawrotu zaburzeń nastroju.¹⁹

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 302 nastoletnich pacjentów ze schizofrenią (13-17 lat) wykazano, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo. Obserwacje z 26-tygodniowego otwartego przedłużenia badania potwierdziły utrzymywanie się skuteczności leku u 74% nastoletnich pacjentów w wieku 15-17 lat.²⁰

Długoterminową skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii u młodzieży potwierdzono w randomizowanym badaniu metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwającym 60-89 tygodni. W badaniu tym przeprowadzonym z udziałem młodzieży w wieku 13-17 lat wykazano statystycznie znamienną różnicę w odsetku nawrotów objawów psychotycznych: 19,39% w grupie otrzymującej arypiprazol wobec 37,5% w grupie placebo (współczynnik ryzyka HR=0,461; 95% przedział ufności 0,242-0,879).²¹

Szczegółowa analiza w podgrupach wiekowych wykazała, że w grupie starszych pacjentów (15-17 lat) współczynnik ryzyka wynosił 0,454 (95% CI: 0,242-0,879), co potwierdza skuteczność leku w tej grupie wiekowej. W grupie młodszych pacjentów (13-14 lat) współczynnik ryzyka wynosił 0,495, jednak ze względu na mniejszą liczebność tej podgrupy (arypiprazol n=29, placebo n=12) i szeroki przedział ufności (0,151-1,628) nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności w tej grupie wiekowej.²²

Zaburzenie afektywne dwubiegunowe u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u dzieci i młodzieży oceniano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 pacjentów w wieku 10-17 lat. Pacjenci spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez, oraz mieli wyjściowy wynik ≥ 20 w skali manii Younga (Y-MRS). Wśród badanych, u 139 pacjentów współwystępował zespół ADHD.²³

W badaniu tym arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w zakresie zmiany wyniku Y-MRS od wartości wyjściowej w 4. i 12. tygodniu. Analiza post-hoc wykazała, że efekt terapeutyczny był bardziej wyraźny u pacjentów ze współistniejącym ADHD niż u pacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano istotnej różnicy w stosunku do placebo.²⁴

W trakcie badania najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących arypiprazol w dawce 30 mg były: zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) i nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo.²⁵

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży (6-17 lat) oceniano w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. W badaniach tych dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, zwiększając po tygodniu do 5 mg/dobę, a następnie w odstępach tygodniowych o 5 mg/dobę do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat.²⁶

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ang. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednakże, nie ustalono jednoznacznie klinicznego znaczenia tej obserwacji.²⁷

Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała oraz zmiany stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni. W analizie zbiorczej badań, częstość występowania niskiego stężenia prolaktyny u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 58,7% u dziewcząt (<3 ng/ml) i 86,6% u chłopców (<2 ng/ml). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.²⁸

Skuteczność arypiprazolu potwierdzono również w długoterminowym badaniu leczenia podtrzymującego z placebo. Po 13-26 tygodniach stabilizacji dawką arypiprazolu (2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią kontynuowali leczenie arypiprazolem lub otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. Odsetek nawrotów w tygodniu 16. wynosił 35% dla grupy arypiprazolu i 52% dla grupy placebo (HR=0,57; różnica nieistotna statystycznie). W fazie stabilizacji średni przyrost masy ciała wynosił 3,2 kg, a w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy przyrost o 2,2 kg w grupie arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg w grupie placebo.²⁹

Objawy pozapiramidowe obserwowano u 17% pacjentów w fazie stabilizacji, przy czym 6,5% stanowiły drgawki.³⁰

Tiki związane z zespołem Tourette’a

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików związanych z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży oceniano w dwóch badaniach klinicznych:

1. 8-tygodniowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo przeprowadzone w USA (arypiprazol: n=99, placebo: n=44), w którym stosowano stałe dawki zależne od masy ciała (5-20 mg/dobę) z dawką początkową 2 mg. Pacjenci w wieku 7-17 lat mieli średni wynik 30 na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS) w pomiarze początkowym.³¹
2. 10-tygodniowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo przeprowadzone w Korei Południowej (arypiprazol: n=32, placebo: n=29), w którym stosowano zmienne dawki od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg. Pacjenci w wieku 6-18 lat mieli średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS w pomiarze początkowym.³²

W obu badaniach zaobserwowano poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do końca leczenia. W badaniu amerykańskim zmiana ta wynosiła 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 lub 10 mg) i 16,94 w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 lub 20 mg) w porównaniu do 7,09 w grupie placebo. W badaniu koreańskim zmiana wynosiła 14,97 w grupie arypiprazolu w porównaniu do 9,62 w grupie placebo.³³

Należy podkreślić, że w obu badaniach krótkoterminowych nie określono jednoznacznie klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę wielkość działania terapeutycznego w porównaniu do efektu placebo i niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Brakuje również długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.³⁴

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań arypiprazolu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.³⁵