Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aripilek 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Kompleksowe badania przedkliniczne dotyczące arypiprazolu, substancji czynnej produktu leczniczego Aripilek, obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane te stanowią solidną podstawę do oceny profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Istotne działania toksyczne obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek lub przy stopniu narażenia znacznie przekraczających maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi. Obserwacje te sugerują, że takie działania toksyczne są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej przy stosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych.²

W badaniach długoterminowych u szczurów zaobserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza. Efekt ten obejmował gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Obserwacje te dotyczyły szczurów otrzymujących arypiprazol przez 104 tygodnie w dawkach od 20 mg/kg mc. na dobę do 60 mg/kg mc. na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym w tych przypadkach przekraczała od 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

Potencjał rakotwórczy

W badaniach na szczurach stwierdzono zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy, a także skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc. na dobę. W tym przypadku średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Warto podkreślić, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnie większej ekspozycji niż ekspozycja występująca u ludzi po stosowaniu zalecanej dawki.⁴

Kamica żółciowa w badaniach na naczelnych

U małp, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 mg/kg mc. na dobę do 125 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano występowanie kamicy żółciowej. Zjawisko to było następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym w tych badaniach była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub od 16 do 81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej na podstawie przeliczenia mg/m² pc.⁵

Istotny z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania. Co więcej, stężenie to jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona w badaniach in vitro, co sugeruje niskie ryzyko kamicy żółciowej u pacjentów stosujących arypiprazol.⁶

Toksyczność u młodych zwierząt

W badaniach toksykologicznych po podaniu wielokrotnym u młodych szczurów i psów profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój, co pozwala wnioskować o bezpieczeństwie stosowania arypiprazolu u pacjentów pediatrycznych, przy zachowaniu odpowiednich zasad dawkowania.⁷

Genotoksyczność

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują jednoznacznie, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych. Jest to istotna informacja w kontekście bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku, ponieważ brak genotoksyczności wskazuje na niskie ryzyko uszkodzeń materiału genetycznego i związanych z tym następstw.⁸

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję stwierdzono, że arypiprazol nie zaburzał płodności. Jest to korzystna informacja dla pacjentów w wieku rozrodczym stosujących ten lek.⁹

Zaobserwowano natomiast toksyczny wpływ na rozwój, który obejmował:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi

Dodatkowo toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój. Dane te wskazują na konieczność zachowania ostrożności przy stosowaniu arypiprazolu u kobiet w ciąży.¹⁰

Porównanie ekspozycji w badaniach przedklinicznych i stosowaniu klinicznym

Podsumowując, dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu wskazują na relatywnie korzystny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych. Istotne działania toksyczne obserwowano głównie przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję występującą u ludzi podczas standardowej terapii. Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalne ryzyko u kobiet w ciąży, ze względu na obserwowany w badaniach przedklinicznych toksyczny wpływ na rozwój potomstwa.¹¹