Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aricogan

Działanie arypiprazolu, substancji czynnej leku Aricogan, zostało dogłębnie zbadane w warunkach przedklinicznych. Przeprowadzone konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceny toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjalnej genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach przedklinicznych toksyczność obserwowano jedynie przy dawkach lub poziomach ekspozycji znacznie przekraczających maksymalne dawki lub ekspozycję u ludzi. Wyniki te sugerują, że ryzyko działań toksycznych w praktyce klinicznej jest ograniczone lub nie występuje.²

Główne działania toksyczne obejmowały:

• Wpływ na nadnercza – u szczurów obserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza w postaci gromadzenia barwnika lipofuscyny i/lub obumierania komórek miąższowych. Efekt ten wystąpił po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawce 20-60 mg/kg mc./dobę, przy średniej wartości AUC w stanie stacjonarnym 3-10 razy większej niż u ludzi otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę.³
• Działanie kancerogenne – u samic szczurów otrzymujących dawkę 60 mg/kg mc./dobę (AUC przekraczające 10-krotnie wartość u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania raka nadnerczy oraz skojarzoną częstość występowania gruczolaków lub raka nadnerczy. Warto podkreślić, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji występującej u ludzi stosujących zalecaną dawkę.⁴
• Kamica żółciowa – u małp obserwowano kamicę żółciową będącą następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Zjawisko to wystąpiło przy wielokrotnym doustnym podawaniu dawek 25-125 mg/kg mc./dobę, co odpowiadało wartości AUC w stanie stacjonarnym 1-3 razy większej niż u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, lub 16-81 razy większej w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁵ Jednak stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia obserwowanego w żółci małp w 39-tygodniowym badaniu i było znacznie niższe (6%) niż granica rozpuszczalności określona w warunkach in vitro.⁶

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania toksykologiczne z zastosowaniem dawki wielokrotnej u młodych szczurów i psów wykazały, że profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie stwierdzono dowodów neurotoksyczności ani niepożądanego wpływu na rozwój.⁷

Genotoksyczność

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności wykazały, że arypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych.⁸

Toksyczność reprodukcyjna

Arypiprazol nie zaburzał płodności w badaniach oceniających toksyczny wpływ na reprodukcję.⁹ Zaobserwowano natomiast następujące efekty toksyczne wpływające na rozwój:

• Opóźniona mineralizacja kości płodu – zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC).¹⁰
• Potencjalne działanie teratogenne – obserwowane u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi.¹¹
• Toksyczność u samic ciężarnych – toksyczny wpływ na samice ciężarne obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹²

Znaczenie wyników badań przedklinicznych w praktyce klinicznej

Dane przedkliniczne dla arypiprazolu wskazują na dobry profil bezpieczeństwa przy stosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi. Większość obserwowanych działań toksycznych występowała przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję osiąganą u pacjentów stosujących zalecane dawki leku Aricogan (5-30 mg). Wyniki badań genotoksycznych nie wykazały potencjału mutagennego, a obserwowane efekty dotyczące reprodukcji występowały głównie przy dawkach toksycznych dla samic, co dodatkowo zmniejsza ryzyko podobnych efektów w warunkach klinicznych.¹³