Właściwości farmakodynamiczne
Aricogan 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Aricogan

Aricogan (arypiprazol) należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwpsychotyczne, sklasyfikowanej kodem ATC: N05AX12. Działanie terapeutyczne produktu Aricogan opiera się na złożonym mechanizmie oddziaływania na receptory w układzie nerwowym, co determinuje jego skuteczność w schorzeniach psychicznych.¹

Mechanizm działania

Efektywność terapeutyczna arypiprazolu w leczeniu schizofrenii oraz zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I wynika z jego unikalnego profilu farmakologicznego. Mechanizm działania opiera się na skojarzonym oddziaływaniu częściowo agonistycznym na receptory dopaminowe D2 i serotoninowe 5-HT1a oraz antagonistycznym na receptory serotoninowe 5-HT2a.²

Właściwości antagonistyczne arypiprazolu zostały potwierdzone na zwierzęcych modelach hiperaktywności dopaminergicznej, natomiast właściwości agonistyczne wykazano w modelach hipoaktywności dopaminergicznej.³

W warunkach in vitro arypiprazol charakteryzuje się wysokim powinowactwem do następujących receptorów:

• Receptory dopaminowe D2 i D3 (silne powinowactwo)
• Receptory serotoninowe 5-HT1a i 5-HT2a (silne powinowactwo)
• Receptory dopaminowe D4 (umiarkowane powinowactwo)
• Receptory serotoninowe 5-HT2c i 5-HT7 (umiarkowane powinowactwo)
• Receptory adrenergiczne alfa-1 (umiarkowane powinowactwo)
• Receptory histaminowe H1 (umiarkowane powinowactwo)

Dodatkowo substancja wykazuje umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, nie oddziałując znacząco na receptory muskarynowe.⁴ Interakcje z receptorami innymi niż dopaminowe i serotoninowe mogą wyjaśniać niektóre dodatkowe właściwości kliniczne arypiprazolu.⁵

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej wykazały, że arypiprazol podawany osobom zdrowym w dawkach od 0,5 mg do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w schizofrenii u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u dorosłych została potwierdzona w trzech krótkoterminowych badaniach (4-6 tygodni) kontrolowanych placebo z udziałem 1228 pacjentów z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. Badania wykazały istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych podczas stosowania arypiprazolu w porównaniu do placebo.⁷

Arypiprazol wykazuje wysoką skuteczność w podtrzymywaniu poprawy klinicznej u pacjentów, którzy początkowo zareagowali na leczenie. W badaniu porównawczym z haloperydolem, odsetek pacjentów z utrzymującą się dobrą odpowiedzią na leczenie przez 52 tygodnie był zbliżony w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Znacząco więcej pacjentów ukończyło pełen okres badania w grupie leczonej arypiprazolem (43%) w porównaniu do grupy otrzymującej haloperydol (30%).⁸

Ponadto wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako wtórne mierniki skuteczności, w tym w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) i w skali oceny depresji Montgomery-Asberg, wskazywały na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁹

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią stwierdzono, że arypiprazol był skuteczniejszy w zapobieganiu nawrotom choroby. W grupie leczonej arypiprazolem zaobserwowano niższy wskaźnik nawrotów (34%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (57%).¹⁰

Wpływ na masę ciała

Wyniki badań klinicznych wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego zwiększenia masy ciała. W 26-tygodniowym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym olanzapiną, wzięło udział 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią. Pierwotnym celem badania była ocena przyrostu masy ciała. Istotnie mniejsza grupa pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu do grupy otrzymującej olanzapinę doświadczyła przyrostu masy ciała o ≥7% względem wartości wyjściowej (13% pacjentów w grupie arypiprazolu vs 33% pacjentów w grupie olanzapiny).¹¹

Parametry lipidowe

Zbiorcza analiza badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie wywołuje klinicznie istotnych zmian w profilu lipidowym. Nie obserwowano znaczących zmian stężeń: cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, cholesterolu HDL oraz cholesterolu LDL.¹²

Wpływ na poziom prolaktyny

Stężenie prolaktyny oceniano we wszystkich badaniach dla wszystkich dawek arypiprazolu (n=28242). Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem była niska (0,3%) i porównywalna z częstością w grupie placebo (0,2%). U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii wynosiła 42 dni, a mediana czasu jej trwania – 34 dni.¹³

Z kolei częstość występowania hipoprolaktynemii (zmniejszone stężenie prolaktyny w surowicy) u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie placebo. W przypadku pacjentów otrzymujących arypiprazol, mediana czasu do wystąpienia hipoprolaktynemii wynosiła 30 dni, a mediana czasu jej trwania – 194 dni.¹⁴

Skuteczność w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I została potwierdzona w dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem zmiennej dawki. Badania te objęły pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, z objawami psychotycznymi lub bez nich, a także pacjentów z szybką zmianą fazy (przebieg typu rapid-cycling) lub bez niej. Arypiprazol w monoterapii wykazywał znacząco lepszą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych.¹⁵

Jednakże w jednym 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii, arypiprazol nie wykazał przewagi nad placebo.¹⁶

Dwa 12-tygodniowe badania kontrolowane placebo oraz innymi substancjami czynnymi, przeprowadzone u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym (z objawami psychotycznymi lub bez nich) wykazały, że arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu badania, a wynik leczenia podtrzymującego był w 12. tygodniu porównywalny z wynikiem dla litu lub haloperydolu. W 12. tygodniu arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u podobnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol.¹⁷

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym (z objawami psychotycznymi lub bez nich), którzy częściowo nie odpowiadali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, zastosowanie arypiprazolu jako leku dodatkowego powodowało większą skuteczność w redukcji objawów maniakalnych niż monoterapia litem lub walproinianem.¹⁸

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, które przedłużono o kolejne 74 tygodnie, u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję podczas leczenia arypiprazolem w fazie stabilizacji, arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotom manii, ale nie wykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁹

Kolejne 52-tygodniowe badanie kontrolowane placebo obejmowało pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję (wyniki w skalach Y-MRS i MADRS ≤12) podczas stosowania arypiprazolu (10-30 mg/dobę) w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 kolejnych tygodni. Terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54), zmniejszając ryzyko nawrotu o 46%, oraz w zapobieganiu nawrotom manii, redukując ryzyko o 65% (współczynnik ryzyka 0,35). Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.²⁰

Terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała również przewagę nad placebo w przypadku drugorzędowego punktu oceny – skali ogólnego wrażenia klinicznego (CGI-BP) w zakresie nasilenia manii.²¹

W badaniu tym pacjenci byli najpierw przydzielani do monoterapii litem lub walproinianem w celu oceny częściowego braku odpowiedzi. Następnie przez co najmniej 12 tygodni stosowano stabilizację za pomocą kombinacji arypiprazolu i wcześniej stosowanego stabilizatora nastroju. Pacjenci w stabilnym stanie byli randomizowani do kontynuacji tego samego stabilizatora nastroju z arypiprazolem lub z placebo w badaniu metodą podwójnie ślepej próby.²²

W fazie randomizowanej analizowano cztery podgrupy stabilizatora nastroju. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju wynosiły:

• Arypiprazol + lit: 16%
• Arypiprazol + walproinian: 18%
• Placebo + lit: 45%
• Placebo + walproinian: 19%

²³

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, które objęło 302 nastoletnich pacjentów ze schizofrenią (13-17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi, arypiprazol wykazał statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo.²⁴

Analiza podgrupy nastolatków w wieku 15-17 lat, stanowiącej 74% populacji włączonej do badania, wykazała utrzymywanie się efektu terapeutycznego przez 26 tygodni w badaniu prowadzonym metodą próby otwartej.²⁵

Długoterminowe badanie z randomizacją, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwające 60-89 tygodni, z udziałem młodzieży ze schizofrenią (n=146, wiek 13-17 lat) wykazało statystycznie znaczącą różnicę w odsetku nawrotów objawów psychotycznych między grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) dla całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).²⁶

Analiza w podgrupach wiekowych wykazała następujące wyniki:

• Dla uczestników w wieku 13-14 lat (n=29 arypiprazol, n=12 placebo) współczynnik ryzyka wynosił 0,495, jednak ze względu na małą liczebność tej podgrupy, przedział ufności (0,151-1,628) był szeroki i nie pozwalał na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących efektów leczenia.
• Dla uczestników w wieku 15-17 lat (n=69 arypiprazol, n=36 placebo) współczynnik ryzyka wynosił 0,454, z przedziałem ufności 0,242-0,879, co pozwoliło na potwierdzenie skuteczności leczenia w tej grupie wiekowej.

²⁷

Epizody maniakalne w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych typu I u dzieci i młodzieży

Arypiprazol był badany w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 dzieci i młodzieży (10-17 lat), które spełniały kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi z objawami psychotycznymi lub bez tych objawów oraz miały wyjściowy wynik ≥20 w skali manii według Younga (Y-MRS). Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, 139 pacjentów miało postawioną diagnozę aktualnie współistniejącego ADHD.²⁸

Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w zakresie zmiany wyniku w skali Y-MRS zarówno w 4., jak i 12. tygodniu badania. W analizach szczegółowych przewaga nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym ADHD w porównaniu do pacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano różnicy wobec placebo.²⁹ Nie określono skuteczności w zapobieganiu nawrotom.³⁰

Do najczęstszych działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia u pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg należały:

• Zaburzenia pozapiramidowe (28,3%)
• Senność (27,3%)
• Ból głowy (23,2%)
• Nudności (14,1%)

Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w grupie arypiprazolu w porównaniu do 0,98 kg w grupie placebo.³¹

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Arypiprazol badano u pacjentów w wieku 6-17 lat w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz w jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. W jednym badaniu zastosowano zmienną dawkę (2-15 mg/dobę), a w drugim stałą dawkę (5, 10 lub 15 mg/dobę). Dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększano do 5 mg/dobę, a następnie zwiększano w odstępach tygodniowych o 5 mg/dobę do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów było w wieku poniżej 13 lat.³²

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości z Listy Zachowań Aberracyjnych (ang. Aberrant Behavior Checklist Irritability subscale). Jednakże nie ustalono klinicznego znaczenia tych wyników.³³

Profil bezpieczeństwa obejmował zwiększenie masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni. W zebranych badaniach częstość występowania niskiego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml) i u chłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem wynosiła odpowiednio 58,7% (27/46) i 86,6% (258/298).³⁴

W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.³⁵

Arypiprazol badano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo. Po 13-26 tygodniach stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią kontynuowali leczenie arypiprazolem lub otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w 16. tygodniu wynosiły 35% dla grupy stosującej arypiprazol oraz 52% dla grupy placebo. Współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57, jednak różnica ta nie była istotna statystycznie.³⁶

Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) z zastosowaniem arypiprazolu wynosił 3,2 kg, natomiast w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo.³⁷

Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, przy czym drgawki stanowiły 6,5%.³⁸

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu badano u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo:

1. 8-tygodniowe badanie (n=99 arypiprazol, n=44 placebo) z zastosowaniem stałej dawki zależnej od masy ciała (5-20 mg/dobę) i dawki początkowej 2 mg u pacjentów w wieku 7-17 lat. Pacjenci uzyskali średni wynik 30 punktów na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS). Grupa pacjentów otrzymująca arypiprazol wykazała poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do 8 tygodnia leczenia, która wynosiła 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg), w porównaniu do poprawy o 7,09 w grupie placebo.³⁹
2. 10-tygodniowe badanie przeprowadzone w Korei Południowej (n=32 arypiprazol, n=29 placebo) z zastosowaniem zmiennych dawek od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg u pacjentów w wieku 6-18 lat. Pacjenci uzyskali średnio 29 punktów w pomiarze początkowym na skali TTS-YGTSS. Grupa arypiprazolu wykazała poprawę mierzoną zmianą wyniku o 14,97 punktów na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do 10 tygodnia, w porównaniu do poprawy o 9,62 w grupie placebo.⁴⁰

W obu tych badaniach krótkoterminowych nie określono klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę działanie terapeutyczne w porównaniu do istotnego efektu placebo i niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Brakuje również danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.⁴¹