Właściwości farmakodynamiczne

Aporoza (rozuwastatyna) należy do grupy farmakoterapeutycznej: inhibitory reduktazy HMG-CoA, oznaczonej kodem ATC: C10AA07. Lek charakteryzuje się określonym mechanizmem działania oraz wykazuje skuteczność w różnych populacjach pacjentów, co zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetencyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym działania rozuwastatyny jest wątroba, będąca kluczowym organem dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co usprawnia proces wychwytywania i katabolizmu LDL. Dodatkowo, lek hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości VLDL i LDL.³

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wykazuje kompleksowy wpływ na profil lipidowy, powodując korzystne zmiany stężeń poszczególnych frakcji. Lek zmniejsza stężenie frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego oraz triglicerydów, jednocześnie zwiększając stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Rozuwastatyna zmniejsza również stężenie lipoproteiny ApoB, frakcji nie-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, a zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I.⁴

Istotne jest to, że rozuwastatyna przyczynia się do poprawy ważnych wskaźników ryzyka sercowo-naczyniowego, zmniejszając stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁵

Charakterystyczne dla rozuwastatyny jest szybkie osiąganie efektu terapeutycznego – już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, przy czym 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zwykle w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się podczas kontynuacji terapii.⁶

Skuteczność kliniczna

Wyniki badań klinicznych potwierdzają, że rozuwastatyna jest skuteczna u pacjentów dorosłych z hipercholesterolemią występującą z lub bez hipertriglicerydemii. Lek wykazuje skuteczność niezależnie od rasy, płci, wieku oraz współistniejących chorób, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁷

Badania kliniczne w hipercholesterolemii

Badania kliniczne fazy III potwierdziły skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (8

Rodzinna hipercholesterolemia

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg, stosując metodę wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie zastosowane dawki wykazały korzystny wpływ na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjentów celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C <3 mmol/l (cel terapii wg zaleceń EAS) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 9

W przypadku pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią, w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W badanej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.¹⁰

Terapia skojarzona

Na podstawie badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów stwierdzono, że jednoczesne podawanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenia triglicerydów, a stosowanie rozuwastatyny w połączeniu z niacyną prowadzi do zwiększenia stężenia HDL-C.¹¹

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym METEOR (z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo), zrandomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako <10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic (rozpoznawaną na podstawie badania grubości błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnic szyjnych – CIMT). Pacjenci otrzymywali 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata.<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 12

Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12%/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny, podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)].<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p13

Należy podkreślić, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy zmniejszeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla rozuwastatyny 40 mg. Dawkę 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią z grupy wysokiego ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych.¹⁴

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniono wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).¹⁵

Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata. U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p16

Przeprowadzona post hoc analiza w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka, u których wyjściowy wynik na skali ryzyka Framingham był większy niż 20% (1558 uczestników), wykazała znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,028) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat, przy czym całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p = 0,193).¹⁷

Dodatkowa analiza post hoc w podgrupie wysokiego ryzyka (łącznie 9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników w wieku powyżej 65 lat) wykazała znaczącą redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,0003) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat, przy czym całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p = 0,076).¹⁸

Bezpieczeństwo w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były: ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo), ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo) i wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo).¹⁹

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były zakażenia układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo), zapalenia nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% w grupie placebo), ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo) i ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo).²⁰

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oceniano w kilku badaniach klinicznych:

W podwójnie ślepym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, 12-tygodniowym badaniu (n=176, w tym 97 chłopców i 79 dziewcząt), a następnie w 40-tygodniowej (n=173, w tym 96 chłopców i 77 dziewcząt) otwartej fazie badania, polegającej na zwiększaniu dawki rozuwastatyny, uczestniczyli pacjenci w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta przynajmniej rok po pierwszej miesiączce) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjentom podawano 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy otrzymywali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni.²¹

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a według fazy rozwoju płciowego według skali Tannera: około 17% było w fazie II, 18% w fazie III, 40% w fazie IV i 25% w fazie V.²²

Stężenie cholesterolu LDL-C zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% przy stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo.²³

Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, u 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnięto założony cel terapeutyczny, którym było stężenie cholesterolu LDL-C poniżej 2,8 mmol/l.²⁴

Po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁵

Rozuwastatynę badano także w 2-letnim otwartym badaniu z próbkowaniem do osiągnięcia celu u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt, stadium Tannera <II-V). Dawka początkowa dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. Pacjenci w wieku 6-9 lat (n=64) mogli przyjmować maksymalną dawkę 10 mg raz na dobę, a pacjenci w wieku 10-17 lat (n=134) maksymalną dawkę 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano także w 2-letnim otwartym badaniu z próbkowaniem do osiągnięcia celu u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców i 110 dziewczynek, stadium Tannera 26

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie LDL-C od wartości wyjściowej wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla poszczególnych grup wiekowych średnie zmniejszenie wartości wyjściowych dla LDL-C wynosiło odpowiednio -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL) w grupie 6 do <10 lat, -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL) w grupie 10 do <14 lat i -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dL, miesiąc 24: 153 mg/dL) w grupie 14 do <18 lat.<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie LS od wartości wyjściowej w LDL-C wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnia wartość LS dla obniżenia wartości wyjściowych dla LDL-C wynosiła -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL), -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL) i -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dL, miesiąc 24: 153 mg/dL) odpowiednio w 6 do <10, 10 do <14 i 14 do 27

Rozuwastatyna w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg osiągnęła również statystycznie znaczące zmiany od wartości wyjściowych dla następujących drugorzędowych zmiennych lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiany te były ukierunkowane na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez ponad 2 lata.²⁸

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, wagę, BMI lub dojrzewanie płciowe.²⁹

Rozuwastatynę badano także w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży (w wieku 6-17 lat) z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. Badanie składało się z fazy wstępnej trwającej 4 tygodnie, podczas której pacjenci przyjmowali rozuwastatynę w dawce 10 mg, 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg (poprzedzonego lub po 6-tygodniowym okresie placebo) oraz 12-tygodniowej fazy podtrzymującej, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg. Pacjenci, którzy na początku badania byli leczeni ezetymibem lub poddawani aferezie, kontynuowali to leczenie przez całe badanie.³⁰

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo obserwowano istotne statystycznie (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003), nie-HDL-C (22,9%, p=0,003) i ApoB (17,1%, p=0,024). Redukcje obserwowano także w stężeniach TG, stosunkach LDL-C/HDL-C, cholesterolu całkowitego/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1.³¹

Zmniejszenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzającego 6-tygodniowe podawanie placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), cholesterolu całkowitego (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³²

Podczas rozszerzonego, otwartego leczenia u 9 z tych pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³³

W otwartym badaniu próby z wymuszonym dawkowaniem u 7 badanych dzieci i młodzieży (w wieku 8-17 lat) z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz nie-HDL-C (21,0%) od wartości wyjściowej po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg było zgodne z obserwowanym w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią.³⁴

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z rozuwastatyną we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii, pierwotnej połączonej (mieszanej) dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁵