Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rozuwastatyna jest substratem dla wielu białek transportujących, w tym transportera wątrobowego wychwytu OATP1B1 oraz transportera BCRP z wypływem. Interakcje z innymi lekami mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę rozuwastatyny, prowadząc do zmiany jej stężenia w osoczu i potencjalnie zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, szczególnie miopatii.¹

Inhibitory białek transportujących

Leki będące inhibitorami białek transporterowych mogą powodować istotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu. Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcje z poniższymi lekami, które mogą wymagać dostosowania dawki rozuwastatyny lub nawet być przeciwwskazane.²

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

Cyklosporyna – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z wartością stwierdzaną u zdrowych ochotników. Stosowanie rozuwastatyny w połączeniu z cyklosporyną jest przeciwwskazane. Co istotne, interakcja ta nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.³

Interakcje z inhibitorami proteazy

Mimo że dokładny mechanizm interakcji nie jest w pełni poznany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacząco zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę. Badania farmakokinetyczne wykazały, że u zdrowych ochotników, którym jednocześnie podawano 10 mg rozuwastatyny oraz lek złożony z dwóch inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru), obserwowano około trzykrotne oraz siedmiokrotne zwiększenie w stanie stacjonarnym AUC oraz Cmax rozuwastatyny.⁴

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy można rozważyć po dokładnym przeanalizowaniu dostosowania dawek rozuwastatyny w oparciu o oczekiwany wzrost ekspozycji na substancję czynną.⁵

Interakcje z lekami zmniejszającymi stężenie lipidów

Gemfibrozyl i inne fibraty – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje 2-krotne zwiększenie Cmax oraz AUC rozuwastatyny. Chociaż w specyficznych badaniach interakcji nie wykazano farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, można spodziewać się interakcji farmakodynamicznych.⁶

Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu lub innych fibratów oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie fibratów i rozuwastatyny w dawce 40 mg jest przeciwwskazane. U pacjentów leczonych fibratami, rozpoczynających terapię rozuwastatyną, należy zastosować dawkę początkową 5 mg.⁷

Ezetymib – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg powoduje 1,2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny u osób z hipercholesterolemią. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków nie można wykluczyć działań niepożądanych wynikających z interakcji farmakodynamicznych.⁸

Interakcje z lekami przeciw nadkwaśności

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powoduje zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten jest mniejszy, gdy leki zobojętniające są przyjmowane 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie zostało w pełni określone.⁹

Interakcje z antybiotykami

Erytromycyna – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie AUC rozuwastatyny o 20% i jej stężenia maksymalnego (Cmax) o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny.¹⁰

Interakcje z enzymami cytochromu P450

Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie działa hamująco lub pobudzająco na izoenzymy cytochromu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).¹¹

Zasady dostosowania dawki rozuwastatyny w przypadku interakcji

Gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z innymi produktami leczniczymi zwiększającymi ekspozycję na rozuwastatynę, należy odpowiednio dostosować dawkę leku:¹²

• Dawkowanie należy rozpocząć od 5 mg rozuwastatyny raz na dobę, jeśli spodziewany wzrost ekspozycji (AUC) jest około 2-krotny lub większy
• Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby oczekiwana ekspozycja nie przekraczała dawki 40 mg przyjmowanej bez interakcji
• Przykładowo: 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotny wzrost) lub 10 mg rozuwastatyny ze skojarzonym atazanawirem/rytonawirem (3,1-krotny wzrost)

Jeśli zaobserwowano, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność w przypadku zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.¹³

Interakcje rozuwastatyny z lekami przeciwzakrzepowymi

Antagoniści witaminy K – podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryn) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki rozuwastatyny lub zaprzestanie jej podawania może prowadzić do zmniejszenia INR. W takich przypadkach należy odpowiednio monitorować INR.¹⁴

Interakcje z hormonami steroidowymi

Doustne środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Należy to uwzględnić podczas ustalania dawki środka antykoncepcyjnego.¹⁵

Brak jakichkolwiek danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnego działania, jak podczas jednoczesnego stosowania ze środkami antykoncepcyjnymi. Jednakże leki te były stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych.¹⁶

Inne istotne interakcje

Digoksyna – na podstawie danych z przeprowadzonych badań nad interakcjami można przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje między rozuwastatyną a digoksyną.¹⁷

Kwas fusydowy – nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone przez jednoczesne podawanie ogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (czy to farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, lub oba) nie jest jeszcze znany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tę kombinację. Jeśli konieczne jest leczenie ogólnoustrojowym kwasem fusydowym, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas terapii kwasem fusydowym.¹⁸

Tikagrelor – może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy. Podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny zaleca się kontrolowanie czynności nerek i aktywności kinazy kreatynowej.¹⁹

Interakcje rozuwastatyny z alkoholem

W oficjalnej charakterystyce produktu leczniczego brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji rozuwastatyny z alkoholem. Jednakże należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i spożywania alkoholu z kilku powodów:

• Zarówno alkohol, jak i rozuwastatyna są metabolizowane w wątrobie, co może teoretycznie prowadzić do zwiększonego obciążenia tego narządu
• Długotrwałe nadużywanie alkoholu może powodować uszkodzenie wątroby, co potencjalnie może wpływać na metabolizm rozuwastatyny i zwiększać ryzyko hepatotoksyczności
• Alkohol może nasilać ryzyko miopatii, która jest również potencjalnym działaniem niepożądanym rozuwastatyny
• U pacjentów z chorobami wątroby należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu rozuwastatyny i spożywaniu alkoholu

Z punktu widzenia klinicznego, umiarkowane spożycie alkoholu nie powinno stanowić istotnego problemu dla większości pacjentów przyjmujących rozuwastatynę, jednak pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnym ryzyku związanym z nadmiernym spożyciem alkoholu podczas terapii statynami.

Tabela interakcji rozuwastatyny z innymi lekami

Interakcje w populacji pediatrycznej

Należy podkreślić, że badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji w populacji dzieci i młodzieży nie jest w pełni określony, dlatego podczas stosowania rozuwastatyny u pacjentów pediatrycznych należy zachować szczególną ostrożność i uwzględnić potencjalne interakcje z innymi stosowanymi lekami.²⁰