Właściwości farmakodynamiczne

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn), sklasyfikowanej pod kodem ATC: C10AA07. Jest to substancja czynna leku Aporoza, oferowanego w postaci tabletek powlekanych o dawkach 5 mg, 10 mg, 20 mg i 40 mg.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA, który stanowi kluczowy element ograniczający szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, która stanowi narząd docelowy dla leków obniżających stężenie cholesterolu.²

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększaniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co usprawnia proces wychwytywania i katabolizmu LDL. Dodatkowo, lek hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek VLDL i LDL.³

Efekty lipidowe

Rozuwastatyna wykazuje korzystny wpływ na profil lipidowy, powodując:⁴

• Zmniejszenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów
• Zwiększenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu
• Zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB
• Zmniejszenie stężenia frakcji nie-HDL-C
• Zmniejszenie stężenia VLDL-C
• Zmniejszenie stężenia VLDL-TG
• Zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I

Ponadto, rozuwastatyna skutecznie zmniejsza stosunek LDL-C/HDL-C, cholesterolu całkowitego/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, które są istotnymi wskaźnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.⁵

Reakcja na zastosowaną dawkę

Skuteczność działania rozuwastatyny w zależności od dawki została udokumentowana w badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb. Poniższa tabela prezentuje uśrednione procentowe zmiany parametrów lipidowych w stosunku do wartości wyjściowych:⁶

Dynamika efektu terapeutycznego

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny pojawia się szybko – już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Po 2 tygodniach osiągane jest 90% pełnej odpowiedzi na leczenie. Pełna odpowiedź terapeutyczna występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w trakcie dalszego stosowania leku.⁷

Skuteczność kliniczna

Skuteczność u pacjentów z hipercholesterolemią

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność terapeutyczną u pacjentów dorosłych z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej. Jej efektywność jest niezależna od czynników demograficznych, takich jak rasa, płeć czy wiek pacjenta, a także od chorób współistniejących, np. cukrzycy czy rodzinnej hipercholesterolemii.⁸

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku. Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło cel terapeutyczny określony w wytycznych EAS (stężenie LDL-C <3 mmol/l).<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (9

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, stosowano dawki od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając je stopniowo. Wszystkie zastosowane dawki wykazywały korzystne działanie na profil lipidowy oraz przyczyniały się do osiągnięcia celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) obserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. U 33% pacjentów udało się osiągnąć docelowe stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l, rekomendowane przez wytyczne EAS.<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 10

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji pacjentów odnotowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 22%.¹¹

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, a połączenie z niacyną (kwasem nikotynowym) prowadzi do wyraźniejszego wzrostu stężenia HDL-C.¹²

Badania kliniczne

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym METEOR (z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo) oceniano wpływ rozuwastatyny na progresję subklinicznej miażdżycy tętnic, mierzonej za pomocą badania grubości błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnic szyjnych (CIMT). Badaniem objęto 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako <10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C wynoszącym 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic.<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 13

Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata. Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna znacząco spowalniała progresję maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo. Różnica między grupami wyniosła -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. W grupie rozuwastatyny zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12%/rok (nieistotna statystycznie)], podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)].<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p14

Warto podkreślić, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Populacja pacjentów włączonych do badania METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała w pełni populacji docelowej dla dawki 40 mg rozuwastatyny, którą zaleca się wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹⁵

Badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) zostało przeprowadzone w celu oceny wpływu rozuwastatyny na występowanie głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym. Uczestniczyło w nim 17 802 osoby: mężczyźni (≥50 lat) i kobiety (≥60 lat).¹⁶

Uczestników przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata. W grupie leczonej rozuwastatyną stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p17

Analiza post hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka (z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka Framingham >20%, n=1558) wykazała znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat, jednak całkowita śmiertelność pozostała bez zmian (p=0,193).¹⁸

Podobne wyniki uzyskano w podgrupie wysokiego ryzyka z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników w wieku powyżej 65 lat), która obejmowała 9302 uczestników. Stwierdzono znaczącą redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat, przy czym całkowita śmiertelność pozostała bez zmian (p=0,076).¹⁹

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało udział w badaniu z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:²⁰

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo)

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo, były:²¹

• Zakażenia układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,9% w grupie placebo)
• Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,6% w grupie placebo)

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 12-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (n=176, w tym 97 chłopców i 79 dziewcząt). Badanie składało się z dwóch faz: 12-tygodniowej fazy z placebo, a następnie 40-tygodniowej, otwartej fazy badania (n=173, w tym 96 chłopców i 77 dziewcząt), w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny.²²

Do badania włączono pacjentów w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, przy czym dziewczęta były co najmniej rok po pierwszej miesiączce) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjentom podawano 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a w poszczególnych fazach rozwoju płciowego według skali Tannera znajdowało się około 17% (II), 18% (III), 40% (IV) i 25% (V) uczestników.²³

Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna skutecznie obniżała stężenie LDL-C w porównaniu z placebo. Stężenie LDL-C zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% przy stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg, podczas gdy w grupie placebo zmiana wyniosła jedynie 0,7%.²⁴

Po zakończeniu 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, u 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnięto założony cel terapeutyczny, czyli stężenie cholesterolu LDL-C poniżej 2,8 mmol/l.²⁵

Po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu rozuwastatyny na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową u badanych pacjentów pediatrycznych.²⁶

Badania długoterminowe u dzieci

Przeprowadzono również dwuletnie otwarte badanie z próbkowaniem do osiągnięcia określonego celu terapeutycznego, które objęło 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt, stadium rozwoju według Tannera <II-V). Dawka początkowa dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. Pacjenci w wieku 6-9 lat (n=64) mogli otrzymywać maksymalnie 10 mg na dobę, natomiast pacjenci w wieku 10-17 lat (n=134) – do 20 mg na dobę.<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano także w 2-letnim otwartym badaniu z próbkowaniem do osiągnięcia celu u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców i 110 dziewczynek, stadium Tannera 27

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie stężenia LDL-C od wartości wyjściowej wyniosło -43% (z początkowej wartości 236 mg/dl do 133 mg/dl w 24. miesiącu). Średnia redukcja stężenia LDL-C w poszczególnych grupach wiekowych wynosiła:<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie LS od wartości wyjściowej w LDL-C wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnia wartość LS dla obniżenia wartości wyjściowych dla LDL-C wynosiła -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL), -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL) i -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dL, miesiąc 24: 153 mg/dL) odpowiednio w 6 do <10, 10 do <14 i 14 do 28

• -43% w grupie 6 do <10 lat (z 234 mg/dl do 124 mg/dl)
• -45% w grupie 10 do <14 lat (z 234 mg/dl do 124 mg/dl)
• -35% w grupie 14 do <18 lat (z 241 mg/dl do 153 mg/dl)

Stosowanie rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg prowadziło również do statystycznie znaczących średnich zmian od wartości wyjściowych dla następujących drugorzędowych parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany wskazywały na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez ponad 2 lata.²⁹

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe u badanych dzieci i młodzieży.³⁰

Badanie u dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Rozuwastatynę badano również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym u 14 dzieci i młodzieży (w wieku 6-17 lat) z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. Badanie składało się z kilku faz:³¹

1. 4-tygodniowa dietetyczna faza wstępna, w czasie której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
2. faza przejściowa obejmująca 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzony lub następujący po 6-tygodniowym okresie podawania placebo
3. 12-tygodniowa faza podtrzymująca, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy przystąpili do badania już stosując ezetymib lub będący w trakcie aferezy, kontynuowali te terapie przez cały okres badania.³²

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Stwierdzono również istotne statystycznie zmniejszenie stężenia następujących parametrów:³³

• cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• nie-HDL-C (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)

Zaobserwowano również redukcję stężenia triglicerydów (TG) oraz wskaźników LDL-C/HDL-C, Całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo.³⁴

Zmniejszenie stężenia LDL-C uzyskane po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, zaobserwowano dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), cholesterolu całkowitego (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach terapii.³⁵

W rozszerzonym, otwartym badaniu u 9 pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja stężenia LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁶

W otwartym badaniu próby z wymuszonym dawkowaniem u 7 dzieci i młodzieży (w wieku 8-17 lat) z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią odnotowano po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz nie-HDL-C (21,0%) od wartości wyjściowych. Wyniki te były zgodne z obserwacjami z wcześniej opisanego badania u dzieci i młodzieży z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią.³⁷

Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z rozuwastatyną we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii, pierwotnej połączonej (mieszanej) dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁸