Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku ApoRopin

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa ropinirolu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnego ryzyka stosowania leku ApoRopin. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące wpływu na rozrodczość, toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości oraz farmakologii bezpieczeństwa.¹

Wpływ na rozrodczość

W badaniach dotyczących płodności u samic szczurów zaobserwowano, że ropinirol wpływa na proces implantacji zarodka. Efekt ten był następstwem obniżenia stężenia prolaktyny. Należy jednak podkreślić, że u ludzi prolaktyna nie jest niezbędna do prawidłowego zagnieżdżenia się zarodka, co stanowi istotną różnicę międzygatunkową.²

Podawanie ropinirolu ciężarnym samicom szczurów w dawkach toksycznych dla matek prowadziło do następujących efektów:³

• Zmniejszenie masy ciała płodów przy dawce 60 mg/kg/dobę (średnie AUC u szczurów około 2-krotnie przewyższające największą wartość AUC podczas stosowania maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka – MRHD)
• Zwiększenie częstości obumierania płodów przy dawce 90 mg/kg/dobę (około 3-krotnie wyższe AUC niż podczas stosowania MRHD)
• Wady wrodzone palców przy dawce 150 mg/kg/dobę (około 5-krotnie wyższe AUC niż podczas stosowania MRHD)

Nie zaobserwowano działania teratogennego u szczurów przy dawce 120 mg/kg/dobę (około 4-krotnie większe AUC niż podczas stosowania MRHD). Nie stwierdzono również wpływu na organogenezę u królików podczas podawania samego ropinirolu w dawce 20 mg/kg (9,5-krotność średniego Cmax u ludzi podczas stosowania MRHD).⁴

Interesującą obserwacją było to, że stosowanie ropinirolu w dawce 10 mg/kg (4,8-krotność średniego Cmax u ludzi podczas stosowania MRHD) w połączeniu z doustną L-dopą wiązało się z częstszym występowaniem i wyższym stopniem ciężkości wad wrodzonych palców u królików niż przy stosowaniu samej L-dopy.⁵

Toksyczność

Profil toksyczności ropinirolu jest bezpośrednio związany z jego mechanizmem działania farmakologicznego. W badaniach przedklinicznych obserwowano następujące objawy:⁶

• Zmiany zachowania
• Hiperprolaktynemia
• Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi
• Zwolnienie czynności serca
• Opadanie powiek
• Ślinienie się

W badaniach długoterminowych z zastosowaniem najwyższej dawki ropinirolu (50 mg/kg m.c. na dobę) u szczurów albinosów obserwowano degenerację siatkówki. Efekt ten wiązano prawdopodobnie ze zwiększoną ekspozycją tych zwierząt na światło.⁷

Genotoksyczność

W standardowych badaniach genotoksyczności przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo, nie zaobserwowano potencjału genotoksycznego ropinirolu.⁸

Rakotwórczość

W dwuletnich badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na myszach i szczurach, przy zastosowaniu ropinirolu w dawkach do 50 mg/kg m.c. na dobę, nie stwierdzono działania rakotwórczego u myszy.⁹

U szczurów jedynymi zmianami związanymi ze stosowaniem ropinirolu były:¹⁰

• Rozrost komórek Leydiga
• Gruczolak jądra

Zmiany te były wywołane przez hiperprolaktynemię związaną z działaniem ropinirolu. Co istotne, zmiany te uznawane są za zjawisko gatunkowo swoiste dla szczurów i nie stanowią zagrożenia w przypadku klinicznego zastosowania ropinirolu u ludzi.¹¹

Farmakologia bezpieczeństwa

Badania in vitro wykazały, że ropinirol hamuje prądy uwarunkowane hERG (kanały potasowe uczestniczące w repolaryzacji komórek mięśnia sercowego). Wartość IC50 (stężenie hamujące 50% aktywności) jest 5-krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę wynoszącą 24 mg/dobę.¹²

Powyższe dane przedkliniczne wskazują na stosunkowo dobry profil bezpieczeństwa ropinirolu, pod warunkiem przestrzegania zalecanego dawkowania u pacjentów. Najbardziej istotne obserwacje z badań przedklinicznych dotyczą wpływu na rozrodczość oraz potencjalnych interakcji z L-dopą, co może mieć znaczenie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹³