Interakcje leku
Apixaban Aurovitas 5 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Apiksaban wchodzi w różnorodne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą wpływać zarówno na jego stężenie w organizmie, jak i na ryzyko powikłań krwotocznych. Prezentowane poniżej informacje stanowią podstawę do bezpiecznego stosowania apiksabanu w połączeniu z innymi lekami.¹

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Metabolizm apiksabanu zachodzi głównie przy udziale izoenzymów cytochromu P450, przede wszystkim CYP3A4, oraz białka transportowego P-glikoproteiny (P-gp). Leki hamujące te szlaki mogą powodować zwiększenie stężenia apiksabanu w osoczu.²

Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp powodują znaczące zwiększenie ekspozycji na apiksaban. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) oraz inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir).³

Umiarkowane i słabe inhibitory CYP3A4 i P-gp mogą również zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu, choć w mniejszym stopniu. Podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Przykładowo:⁴

• Diltiazem (360 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp – zwiększa średnie AUC apiksabanu 1,4-krotnie i Cmax 1,3-krotnie⁵
• Naproksen (500 mg, pojedyncza dawka) – inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4 – prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu⁶
• Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) – inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4 – powoduje 1,6-krotne zwiększenie AUC i 1,3-krotne zwiększenie Cmax apiksabanu⁷

Induktory CYP3A4 i P-gp

Silne induktory CYP3A4 i P-gp prowadzą do znaczącego zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu, co może skutkować obniżeniem skuteczności terapeutycznej. Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, powoduje zmniejszenie średniego AUC apiksabanu o około 54% i Cmax o 42%.⁸

Inne silne induktory CYP3A4 i P-gp, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy ziele dziurawca, mogą również prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Mimo że modyfikacja dawki apiksabanu nie jest konieczna podczas jednoczesnego stosowania tych leków, należy zachować ostrożność w następujących sytuacjach:⁹

• W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) apiksaban należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp¹⁰
• W zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) apiksaban należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp¹¹
• W leczeniu ZŻG i ZP nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, ponieważ skuteczność leku może być zmniejszona¹²

Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi lekami wpływającymi na hemostazę zwiększa ryzyko krwawienia i wymaga szczególnej ostrożności.

Inne leki przeciwzakrzepowe: Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji:¹³

• Zmiany leczenia przeciwzakrzepowego
• Gdy heparyna niefrakcjonowana (UFH) jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego
• Gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (40 mg, pojedyncza dawka) i apiksabanu (5 mg, pojedyncza dawka) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa.¹⁴

Leki przeciwpłytkowe: W badaniach klinicznych:

• Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę¹⁵
• Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek¹⁶

Pomimo tych obserwacji, u niektórych pacjentów po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu apiksabanu z lekami SSRI/SNRI, NLPZ, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, ponieważ te leki zwykle zwiększają ryzyko krwawienia.¹⁷

Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (np. antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem.¹⁸

NLPZ: Naproksen (500 mg), inhibitor P-gp, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.¹⁹

Inne terapie towarzyszące

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną:²⁰

• Atenolol: Jednoczesne podawanie apiksabanu (10 mg) z atenololem (100 mg) nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych średnie AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe niż po podaniu samego apiksabanu.²¹
• Famotydyna: Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i Cmax apiksabanu.²²

Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze

W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu:

• Nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 μM) ^{45 μM)”>23}
• Wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 μM) ^{20 μM).”>24}
• W stężeniu do 20 μM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5²⁵

Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp.²⁶

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę następujących leków:²⁷

• Digoksyna: Jednoczesne podawanie apiksabanu (20 mg raz na dobę) i digoksyny (0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp.²⁸
• Naproksen: Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani Cmax naproksenu.²⁹
• Atenolol: Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.³⁰

Zatrucia i antidotum

Węgiel aktywny: Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban, co może być wykorzystane w przypadku przedawkowania lub zatrucia apiksabanem.³¹

Interakcje apiksabanu z alkoholem

Chociaż w dokumentacji produktu leczniczego Apixaban Aurovitas nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji z alkoholem, należy uwzględnić kilka istotnych aspektów tej potencjalnej interakcji:

Aspekty farmakologiczne

Alkohol etylowy może wpływać na metabolizm wielu leków poprzez oddziaływanie na enzymy wątrobowe, w tym CYP3A4, który jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm apiksabanu. Chociaż brak jest badań bezpośrednio oceniających wpływ alkoholu na farmakokinetykę apiksabanu, teoretycznie: ^{45 μM)”>32}

• Spożycie alkoholu może potencjalnie wpływać na aktywność enzymatyczną CYP3A4, co mogłoby teoretycznie modyfikować stężenie apiksabanu w osoczu
• Przewlekłe spożywanie dużych ilości alkoholu może indukować CYP3A4, co teoretycznie mogłoby prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu

Aspekty kliniczne

Najważniejsze aspekty kliniczne łączenia apiksabanu z alkoholem:

• Zwiększone ryzyko krwawienia: Alkohol wykazuje działanie przeciwpłytkowe i może wydłużać czas krwawienia, co w połączeniu z działaniem przeciwzakrzepowym apiksabanu może potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia
• Wpływ na funkcję wątroby: Przewlekłe spożywanie alkoholu może upośledzać funkcję wątroby, co może wpływać na metabolizm apiksabanu
• Ryzyko urazu: Spożycie alkoholu zwiększa ryzyko upadków i urazów, co u osób przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, takie jak apiksaban, może prowadzić do poważnych krwawień

Zalecenia kliniczne dotyczące alkoholu

Biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko, zaleca się:

• Unikanie nadmiernego spożycia alkoholu podczas leczenia apiksabanem
• Jeśli pacjent decyduje się na spożycie alkoholu, powinno być ono umiarkowane
• Osoby z chorobami wątroby lub innymi schorzeniami zwiększającymi ryzyko krwawienia powinny całkowicie unikać alkoholu podczas leczenia apiksabanem
• Pacjent powinien być poinformowany o potencjalnym ryzyku związanym z łączeniem apiksabanu z alkoholem

Tabela interakcji apiksabanu z innymi produktami leczniczymi