Właściwości farmakokinetyczne
Apixaban Aurovitas 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne apiksabanu

Apiksaban (Apixaban Aurovitas, 5 mg, tabletki powlekane) charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, z określonymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku przeciwzakrzepowego.¹

Wchłanianie

Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu osiąga około 50% dla dawek nieprzekraczających 10 mg. Lek charakteryzuje się szybkim tempem wchłaniania, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w czasie 3-4 godzin po doustnym przyjęciu tabletki. Co istotne, przyjmowanie apiksabanu podczas posiłku nie wpływa na wartości AUC ani Cmax przy dawce 10 mg, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Apiksaban charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w zakresie dawek do 10 mg, gdzie ekspozycja na lek zwiększa się proporcjonalnie do wzrostu dawki. Przy dawkach ≥25 mg obserwuje się wchłanianie ograniczane rozpuszczalnością substancji czynnej oraz obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, prowadząc do zmienności międzyosobniczej ~20% CV (współczynnik zmienności) i wewnątrzosobniczej ~30% CV.³

Wchłanianie przy alternatywnych drogach podania

Badania wykazały, że apiksaban może być podawany również w formie rozkruszonych tabletek, co jest istotne w przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w zawiesinie wodnej (30 ml), ekspozycja była porównywalna z ekspozycją po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. W przypadku podania rozkruszonych tabletek z musem jabłkowym (30 g), wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze, jednak zmniejszenie to nie jest uznawane za klinicznie istotne.⁴

Podanie apiksabanu przez zgłębnik nosowo-żołądkowy również zapewnia odpowiednią ekspozycję. Badania wykazały, że po podaniu rozkruszonej tabletki 5 mg w zawiesinie z 60 ml glukozy 5% (G5W) przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była zbliżona do obserwowanej w innych badaniach klinicznych z doustnym podaniem tabletek 5 mg u zdrowych uczestników.⁵

Dystrybucja

Apiksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową leku.⁶

Metabolizm i eliminacja

Apiksaban posiada liczne drogi eliminacji, co zmniejsza ryzyko istotnych klinicznie interakcji lekowych. Z podanej dawki apiksabanu u ludzi, około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość eliminowana jest z kałem. Wydalanie nerkowe odpowiada za około 27% całkowitego klirensu leku. W badaniach klinicznych i nieklinicznych zaobserwowano również wydalanie z żółcią oraz bezpośrednią eliminację przez przewód pokarmowy.⁷

Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 L/h, a okres półtrwania około 12 godzin. Główne szlaki metaboliczne obejmują O-demetylację oraz hydroksylację pierścienia 3-oksopiperydynylowego. Lek jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4/5, a w mniejszym stopniu przez izoenzymy CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. W osoczu człowieka apiksaban występuje głównie w postaci niezmienionej – nie stwierdzono obecności aktywnych metabolitów we krwi. Apiksaban jest substratem dla białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności na raka sutka (BCRP).⁸

Wpływ czynników demograficznych i klinicznych na farmakokinetykę

Wiek

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat stwierdzono wyższe stężenia apiksabanu w osoczu w porównaniu z młodszymi pacjentami. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, natomiast nie zaobserwowano istotnych różnic w wartości Cmax.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek wpływają na ekspozycję na apiksaban, jednak nie wpływają na maksymalne stężenie leku (Cmax). Wzrost ekspozycji jest skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą klirensu kreatyniny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwowano następujący wzrost wartości AUC:¹⁰

• Łagodne zaburzenia (klirens kreatyniny 51-80 mL/min): zwiększenie AUC o 16%
• Umiarkowane zaburzenia (klirens kreatyniny 30-50 mL/min): zwiększenie AUC o 29%
• Ciężkie zaburzenia (klirens kreatyniny 15-29 mL/min): zwiększenie AUC o 44%

Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a jego działaniem hamującym aktywność czynnika Xa.¹¹

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC zwiększyła się o 36% w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%, co odpowiada klirensowi dializacyjnemu wynoszącemu 18 mL/min. Z tego powodu jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skuteczną metodą usuwania apiksabanu podczas przedawkowania.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach porównawczych nie wykazano istotnych zmian w farmakokinetyce i farmakodynamice apiksabanu u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Badanie obejmowało:¹³

• 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami (klasa A w skali Childa-Pugha, 5-6 punktów)
• 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B w skali Childa-Pugha, 7-8 punktów)
• Grupę kontrolną zdrowych osób

Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce i farmakodynamice u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z grupą kontrolną. Zmiany działania anty-Xa i wskaźnika INR były porównywalne we wszystkich badanych grupach.¹⁴

Płeć

U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn, co należy brać pod uwagę podczas terapii.¹⁵

Pochodzenie etniczne i rasa

Badania I fazy nie wykazały istotnych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej oraz czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wśród pacjentów otrzymujących apiksaban potwierdziły brak istotnych różnic międzyrasowych.¹⁶

Masa ciała

Masa ciała pacjenta ma istotny wpływ na farmakokinetykę apiksabanu: ^{120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała 17}

• Masa ciała >120 kg: około 30% niższa ekspozycja na lek
• Masa ciała <50 kg: około 30% wyższa ekspozycja na lek

Powyższe wartości podano w porównaniu do osób o masie ciała w przedziale 65-85 kg.

Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika

Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a parametrami farmakodynamicznymi (PD) została szczegółowo zbadana po podaniu szerokiego zakresu dawek (0,5-50 mg). Oceniano wpływ stężenia leku na różne punkty końcowe, takie jak działanie hamujące aktywność czynnika Xa, INR, PT (czas protrombinowy) oraz aPTT (aktywowany częściowy czas tromboplastynowy).¹⁸

Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Badania potwierdziły, że zależność PK/PD u pacjentów otrzymujących apiksaban była zgodna z zależnością obserwowaną u zdrowych osób, co potwierdza przewidywalność działania leku.¹⁹