Właściwości farmakokinetyczne leku APAP migrena (250 mg + 250 mg + 65 mg)

Produkt APAP migrena zawiera trzy substancje czynne: paracetamol (250 mg), kwas acetylosalicylowy (250 mg) oraz kofeinę (65 mg), których właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną poszczególnych składników oraz ich połączenia.¹

Kwas acetylosalicylowy – parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie kwasu acetylosalicylowego

Kwas acetylosalicylowy po podaniu doustnym jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Około 70% dawki dociera do krwiobiegu w niezmienionej postaci, natomiast pozostałe 30% ulega hydrolizie do kwasu salicylowego podczas wchłaniania. Proces ten zachodzi za pośrednictwem esteraz obecnych w przewodzie pokarmowym, wątrobie lub osoczu. Maksymalne stężenie kwasu salicylowego w osoczu jest osiągane w ciągu 1-2 godzin po podaniu pojedynczej dawki. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym zmniejsza szybkość wchłaniania, ale nie wpływa na jego stopień.²

Dystrybucja kwasu acetylosalicylowego

Kwas salicylowy jest dystrybuowany do wszystkich tkanek i płynów organizmu, włączając ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Najwyższe stężenia obserwuje się w osoczu, wątrobie, korze nerkowej, sercu i płucach. Zarówno kwas acetylosalicylowy, jak i salicylowy częściowo wiążą się z białkami surowicy, głównie z albuminami. Wiązanie białkowe salicylanu wykazuje zależność od stężenia (charakter nieliniowy):

• Przy niskich stężeniach (<100 μg/ml) – około 90% salicylanu wiąże się z albuminami
• Przy wysokich stężeniach (>400 μg/ml) – tylko 40-70% salicylanu wiąże się z albuminami

Ważną cechą kwasu salicylowego jest zdolność przenikania przez łożysko oraz wydzielanie do mleka matki.<sup data-drug="APAP migrena" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Kwas salicylowy jest dystrybuowany do wszystkich tkanek i płynów w organizmie, łącznie z ośrodkowym układem nerwowym (OUN). Najwyższe stężenia występują w osoczu, wątrobie, korze nerkowej, sercu i płucach. Kwas acetylosalicylowy i salicylowy wiążą się częściowo z białkami surowicy, głównie z albuminami. Wiązanie białkowe salicylanu jest zależne od stężenia, tzn. nieliniowe. Przy niskich stężeniach ( 400 (μg/ml)) tylko około 40-70%. Kwas salicylowy przenika przez łożysko i jest wydalany do mleka matki.”>3

Metabolizm kwasu acetylosalicylowego

Kwas acetylosalicylowy ulega szybkiej hydrolizie w osoczu do kwasu salicylowego, z okresem półtrwania wynoszącym 15-20 minut. Stężenie kwasu acetylosalicylowego w osoczu staje się praktycznie niewykrywalne po 1-2 godzinach od podania. Metabolizm kwasu salicylowego zachodzi głównie w wątrobie i obejmuje następujące procesy:

• Sprzęganie z glicyną, prowadzące do powstania kwasu salicylurowego
• Tworzenie glukuronidu salicylowo-fenolowego poprzez połączenie z kwasem glukuronowym
• Tworzenie glukuronidu salicylofenolowego poprzez połączenie z kwasem glukuronowym
• Powstawanie innych metabolitów

Po jednorazowym podaniu dawki 1 g kwasu acetylosalicylowego, średni okres półtrwania kwasu salicylowego wynosi około 6 godzin. Przy wyższych stężeniach w surowicy obserwuje się nasycenie metabolizmu salicylanów i zmniejszenie klirensu całkowitego w organizmie ze względu na ograniczoną zdolność wątroby do tworzenia kwasu salicylurynowego i glukuronidu fenolowego. Okres półtrwania salicylanu jest zależny od dawki – po podaniu dawek toksycznych (10-20 g) może ulec wydłużeniu do ponad 20 godzin.⁴

Eliminacja kwasu acetylosalicylowego

Kwas salicylowy i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Wydalanie nerkowe niezmienionego leku wykazuje zależność od pH moczu. Wraz ze wzrostem pH moczu z 5 do 8 zwiększa się frakcja dawki eliminowana w postaci wolnego kwasu salicylowego, a klirens nerkowy wolnego salicylanu wzrasta z 80%.

Po podaniu dawki terapeutycznej, w moczu znajduje się:

• Około 10% metabolitów w postaci kwasu salicylowego
• 75% w postaci kwasu salicylurynowego
• 10% w postaci fenolowych glukuronidów kwasu salicylowego
• 5% w postaci acylowych glukuronidów kwasu salicylowego

<sup data-drug="APAP migrena" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Kwas salicylowy i jego metabolity są wydalane przez nerki. Wydalanie nerkowe niezmienionego leku zależy od pH moczu. W miarę wzrostu pH moczu od 5 do 8, większa część podanej dawki jest eliminowana w postaci wolnego kwasu salicylowego, a klirens nerkowy wolnego salicylanu wzrasta od 80%. Po podaniu dawki terapeutycznej w moczu znajduje się około 10% metabolitów w postaci kwasu salicylowego, 75% w postaci kwasu salicylurynowego oraz 10% fenolowego i 5% acylowych glukuronidów kwasu salicylowego.”>5

Paracetamol – parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie paracetamolu

Paracetamol charakteryzuje się łatwym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiąga w czasie od 30 minut do 2 godzin po podaniu.⁶

Dystrybucja paracetamolu

Wiązanie paracetamolu z białkami osocza jest nieistotne przy typowych stężeniach terapeutycznych, natomiast wzrasta wraz ze wzrostem stężenia leku we krwi.⁷

Metabolizm paracetamolu

Paracetamol podlega metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalany z moczem, głównie w postaci metabolitów sprzężonych z glukuronidem i siarczanem. Istotny dla toksyczności leku jest drugorzędny hydroksylowany metabolit, wytwarzany w wątrobie w niewielkich ilościach przez oksydazy o funkcji mieszanej. W warunkach normalnych metabolit ten ulega detoksykacji poprzez sprzęganie z glutationem. Jednakże w przypadku przedawkowania paracetamolu, metabolit ten może się kumulować i prowadzić do uszkodzenia wątroby.⁸

Eliminacja paracetamolu

Mniej niż 5% podanej dawki paracetamolu jest wydalane w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 1 do 4 godzin.⁹

Kofeina – parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie kofeiny

Kofeina podlega całkowitemu i szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. U osób będących na czczo maksymalne stężenie osiąga po 5 do 90 minutach od podania. Nie stwierdzono występowania metabolizmu przedukładowego kofeiny.¹⁰

Dystrybucja kofeiny

Kofeina ulega dystrybucji do wszystkich płynów ustrojowych. Średni stopień wiązania kofeiny z białkami osocza wynosi 35%.¹¹

Metabolizm kofeiny

Kofeina jest prawie całkowicie metabolizowana w organizmie poprzez procesy:

• Oksydacji
• Demetylacji
• Acetylacji

Główne metabolity kofeiny to:

• 1-metyloksantyna
• 7-metyloksantyna
• 1,7-dimetyloksantyna (paraksantyna)

Do metabolitów drugorzędnych należą:

• Kwas 1-metylomoczowy
• 5-acetyloamino-6 formylamino-3-metylouracyl (AMFU)

¹²

Eliminacja kofeiny

U osób dorosłych eliminacja kofeiny odbywa się prawie całkowicie poprzez metabolizm wątrobowy. Mogą występować znaczne międzyosobnicze różnice w szybkości eliminacji. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 4,9 godzin, przy zakresie od 1,9 do 12,2 godzin.¹³

Farmakokinetyka połączenia składników

Dane farmakokinetyczne dotyczące połączenia kwasu acetylosalicylowego, paracetamolu i kofeiny są zgodne z profilami farmakokinetycznymi ustalonymi dla poszczególnych substancji stosowanych oddzielnie lub dla połączenia każdego z leków przeciwbólowych z kofeiną.¹⁴

Ze względu na niskie stężenie poszczególnych substancji czynnych w produkcie APAP migrena, nie występuje wysycenie procesów eliminacji, które mogłoby zwiększać ryzyko wydłużenia okresu półtrwania i podwyższonej toksyczności produktu leczniczego.¹⁵

Nie stwierdzono krytycznych interakcji międzylekowych pomiędzy kwasem acetylosalicylowym, paracetamolem i kofeiną. Nie zaobserwowano również zwiększonego ryzyka wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi ze względu na jednoczesne użycie tych trzech substancji. Wyniki badań farmakokinetyki potwierdzają brak interakcji pomiędzy składnikami aktywnymi produktu APAP migrena.¹⁶