Właściwości farmakokinetyczne leku AMOclan (875 mg + 125 mg)

Produkt AMOclan zawiera amoksycylinę trójwodną w ilości odpowiadającej 875 mg amoksycyliny oraz klawulanian potasu w ilości odpowiadającej 125 mg kwasu klawulanowego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych obu składników.¹

Wchłanianie

Amoksycylina i kwas klawulanowy ulegają całkowitej dysocjacji w roztworach wodnych przy fizjologicznym pH. Oba składniki charakteryzują się szybkim i dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Optymalny proces wchłaniania zachodzi, gdy lek jest przyjmowany na początku posiłku. Biodostępność amoksycyliny i kwasu klawulanowego po podaniu doustnym wynosi około 70%. Krzywe stężeń obu składników w osoczu wykazują podobny przebieg, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi około 1 godziny.²

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na zdrowych ochotnikach, którym podawano AMOclan w dawce 875 mg + 125 mg dwa razy na dobę na czczo, wykazały następujące parametry farmakokinetyczne:³

* Mediana (zakres)

Stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego w surowicy po podaniu amoksycyliny z kwasem klawulanowym są porównywalne do stężeń uzyskiwanych po doustnym podaniu równoważnych dawek amoksycyliny lub kwasu klawulanowego podawanych oddzielnie.⁴

Dystrybucja

Z całkowitej ilości leku obecnego w osoczu, około 25% kwasu klawulanowego i 18% amoksycyliny wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi około 0,3-0,4 l/kg dla amoksycyliny i około 0,2 l/kg dla kwasu klawulanowego.⁵

Po podaniu dożylnym oba składniki wykrywane są w następujących strukturach i płynach ustrojowych:⁶

• Pęcherzyk żółciowy – zarówno amoksycylina, jak i kwas klawulanowy penetrują do pęcherzyka żółciowego, co umożliwia ich działanie w zakażeniach dróg żółciowych
• Tkanki narządów jamy brzusznej – składniki leku dobrze penetrują do narządów jamy brzusznej, co czyni AMOclan skutecznym w leczeniu infekcji w tej lokalizacji
• Tkanki obwodowe – lek penetruje do skóry, tkanki tłuszczowej i mięśni, co zapewnia skuteczność w zakażeniach tkanek miękkich
• Płyny ustrojowe – oba składniki obecne są w płynie maziowym, płynie otrzewnowym, żółci oraz ropie, co ma znaczenie kliniczne w leczeniu różnych postaci zakażeń

Warto podkreślić, że amoksycylina nie przenika w wystarczającym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego, co ogranicza zastosowanie leku w zakażeniach ośrodkowego układu nerwowego.⁷

Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na znaczącą retencję tkankową pochodnych żadnego ze składników leku. Zarówno amoksycylina, jak i kwas klawulanowy przenikają przez łożysko, co ma znaczenie przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży. Amoksycylinę, podobnie jak większość penicylin, można wykryć w mleku kobiecym. W mleku kobiecym wykrywalne są również śladowe ilości kwasu klawulanowego.⁸

Metabolizm

Amoksycylina podlega częściowemu metabolizmowi i jest wydalana z moczem w postaci nieczynnego kwasu penicylinowego w ilościach równoważnych 10-25% początkowej dawki amoksycyliny. Z kolei kwas klawulanowy u ludzi jest w dużym stopniu metabolizowany i wydalany różnymi drogami:⁹

• Z moczem – podstawowa droga eliminacji metabolitów kwasu klawulanowego
• Z kałem – część metabolitów kwasu klawulanowego jest wydalana z kałem
• Jako dwutlenek węgla – część metabolitów kwasu klawulanowego jest wydalana w postaci CO₂ z wydychanym powietrzem

Eliminacja

Główną drogą wydalania amoksycyliny są nerki, podczas gdy kwas klawulanowy jest wydalany zarówno przez nerki, jak i w mechanizmie pozanerkowym.¹⁰

U osób zdrowych średni okres półtrwania w fazie eliminacji dla obu składników AMOclanu wynosi około 1 godziny, a średni klirens całkowity około 25 l/h. W ciągu pierwszych 6 godzin od podania doustnego dawki AMOclan 250 mg + 125 mg lub 500 mg + 125 mg w postaci tabletek, z moczem wydalane jest:¹¹

• 60-70% amoksycyliny w postaci niezmienionej
• 40-65% kwasu klawulanowego w postaci niezmienionej

W różnych badaniach wykazano, że w okresie 24 godzin z moczem wydalane jest 50-85% amoksycyliny i 27-60% kwasu klawulanowego. Największa ilość kwasu klawulanowego jest wydalana w ciągu pierwszych dwóch godzin po podaniu leku.¹²

Interesującą obserwacją farmakologiczną jest fakt, że jednoczesne podanie probenecydu opóźnia wydalanie amoksycyliny, ale nie wpływa na nerkowe wydalanie kwasu klawulanowego. Ta interakcja może być wykorzystywana w celu wydłużenia działania amoksycyliny.¹³

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę

Wpływ wieku

Okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji u małych dzieci w wieku od 3 miesięcy do 2 lat nie różni się istotnie od wartości obserwowanych u dzieci starszych i u dorosłych. Jednak u bardzo małych dzieci (w tym u wcześniaków) w pierwszym tygodniu życia, ze względu na niedojrzałość nerkowej drogi wydalania, leku nie należy podawać częściej niż dwa razy na dobę.¹⁴

U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek, dlatego należy starannie dobierać dawki oraz rozważyć monitorowanie czynności nerek.¹⁵

Wpływ płci

Badania przeprowadzone po podaniu doustnym amoksycyliny z kwasem klawulanowym zdrowym mężczyznom i kobietom nie wykazały znaczącego wpływu płci na farmakokinetykę obu składników leku.¹⁶

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Całkowity klirens surowiczy amoksycyliny z kwasem klawulanowym zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszającej się wydolności nerek. To zmniejszenie klirensu jest bardziej wyraźne w przypadku amoksycyliny niż kwasu klawulanowego, co wynika z faktu, że proporcjonalnie większa część amoksycyliny jest wydalana drogą nerkową.¹⁷

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkowanie należy modyfikować, aby zapobiegać niepożądanej kumulacji amoksycyliny, jednocześnie zachowując odpowiednie stężenia terapeutyczne kwasu klawulanowego.¹⁸

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas dawkowania leku AMOclan oraz regularnie monitorować czynność wątroby. Jest to szczególnie istotne ze względu na metabolizm kwasu klawulanowego, który w dużym stopniu odbywa się w wątrobie.¹⁹