Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny obejmują badania w zakresie toksycznego wpływu na reprodukcję, zaburzeń płodności, potencjału rakotwórczego oraz oceny genotoksyczności. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W przeprowadzonych badaniach reprodukcyjnych z wykorzystaniem modeli zwierzęcych (szczury i myszy) zaobserwowano istotne efekty związane z podawaniem amlodypiny. Zwierzęta otrzymywały dawki leku około 50-krotnie większe niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała). W tych warunkach eksperymentalnych wykazano następujące efekty:²

• Opóźnienie terminu porodu – zaobserwowano znaczące przesunięcie w czasie początku akcji porodowej
• Wydłużenie czasu trwania porodu – proces porodu trwał dłużej niż u zwierząt kontrolnych
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa – stwierdzono obniżony wskaźnik przeżycia młodych

Wpływ na płodność

Ocena wpływu amlodypiny na płodność przeprowadzona została w różnych modelach eksperymentalnych. W pierwszym badaniu podawano lek szczurom w dawkach do 10 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada dawce 8-krotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). W tym protokole samce otrzymywały lek przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed łączeniem zwierząt w pary. W tych warunkach nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów.³

W drugim, odmiennym protokole badawczym, samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała). W tych warunkach eksperymentalnych zaobserwowano:⁴

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu – istotne zmiany w poziomie tego hormonu przysadkowego
• Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu – wpływ na kluczowy męski hormon płciowy
• Zmniejszenie gęstości nasienia – zauważalne zmiany w parametrach nasienia
• Redukcja liczby dojrzałych spermatyd – wpływ na proces spermatogenezy
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego – oddziaływanie na istotne komórki podporowe w kanalikach nasiennych

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego amlodypiny przeprowadzona została w długoterminowych badaniach trwających dwa lata. Szczury i myszy otrzymywały lek w karmie w dawkach dobowych wynoszących 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała na dobę. W tych warunkach eksperymentalnych nie wykazano działania rakotwórczego substancji.⁵

Warto zaznaczyć, że najwyższa zastosowana dawka (2,5 mg/kg masy ciała na dobę) była:⁶

• U myszy – zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała)
• U szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała)
• Zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów

Należy podkreślić, że maksymalna zastosowana dawka w badaniach rakotwórczości została odniesiona do pacjenta o masie ciała 50 kg.⁷

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzone badania genotoksyczności amlodypiny miały na celu ocenę potencjalnego wpływu leku na strukturę i funkcję materiału genetycznego. W wyniku tych analiz nie wykazano działań genotoksycznych ani na poziomie genów (mutacje punktowe), ani na poziomie chromosomów (aberracje chromosomowe, uszkodzenia strukturalne).⁸