Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu, zarówno jako substancji pojedynczych, jak i w kombinacjach, przeprowadzono w celu określenia potencjalnych zagrożeń wynikających ze stosowania tych substancji u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych odnoszących się do profilu bezpieczeństwa preparatu złożonego i jego poszczególnych składników.¹

Badania toksyczności połączenia trzech substancji

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa przeprowadzane na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, którym podawano wszystkie trzy substancje czynne: amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd, nie wykazały toksycznego działania ogólnoustrojowego ani toksycznego wpływu na narządy docelowe, które mogłyby negatywnie wpływać na kliniczne zastosowanie tej kombinacji u ludzi.²

W badaniach trwających do 13 tygodni, przeprowadzonych na szczurach, którym podawano kombinację amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu, zaobserwowano przewidywalne zmiany hematologiczne i biochemiczne wynikające z działania farmakologicznego składników preparatu. Zmiany te obejmowały:³

• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu i retykulocytów)
• Zwiększenie stężenia mocznika w surowicy
• Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
• Zwiększenie stężenia potasu w surowicy
• Zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych (JG) w nerkach
• Miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym szczurów

Co istotne, wszystkie zaobserwowane zmiany były odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia i są uznawane za nasilenie działań farmakologicznych poszczególnych składników, a nie za efekt toksyczny.⁴

Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania genotoksycznego lub rakotwórczego kombinacji amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu, ponieważ nie stwierdzono dowodów na występowanie jakichkolwiek interakcji pomiędzy tymi substancjami, które od dawna są stosowane klinicznie. Natomiast każda z tych substancji została dokładnie przebadana indywidualnie pod kątem genotoksyczności i rakotwórczości, przy czym w każdym przypadku uzyskano wynik negatywny.⁵

Dane o bezpieczeństwie poszczególnych składników

Amlodypina – dane przedkliniczne

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały:⁶

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Powyższe efekty obserwowano po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).⁷

W badaniach płodności u szczurów nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg na dobę (ośmiokrotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Samcom szczurów podawano lek przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁸

W innym badaniu na szczurach, gdzie samcom podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:⁹

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

W badaniach rakotwórczości prowadzonych przez dwa lata u szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg na dobę, nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego. Najwyższa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁰

Badania mutagenności nie wykazały działań związanych z amlodypiną zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹¹

Walsartan – dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne dotyczące walsartanu, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka w zakresie:¹²

• Bezpieczeństwa stosowania
• Farmakologii
• Toksyczności po podaniu wielokrotnym
• Genotoksyczności
• Potencjalnego działania rakotwórczego
• Toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach na szczurach stwierdzono, że dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc. na dobę) podawane w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do:¹³

• Mniejszego wskaźnika przeżywalności potomstwa
• Mniejszego przyrostu masy ciała potomstwa
• Opóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa

Należy podkreślić, że dawki stosowane w tym badaniu (600 mg/kg mc. na dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg na dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁴

W badaniach bezpieczeństwa przedklinicznego duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów następujące zmiany:¹⁵

• Obniżenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt)
• Zmiany w hemodynamice nerek, w tym:
  • Nieznacznie zwiększone stężenie azotu mocznika we krwi
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilia u samców

Dawki stosowane w tym badaniu (200 do 600 mg/kg mc. na dobę) były około 6- do 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg na dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁶

W badaniach na marmozatach przy stosowaniu porównywalnych dawek zmiany były zbliżone, choć bardziej nasilone, szczególnie w nerkach, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również zwiększone stężenie azotu mocznika i kreatyniny we krwi.¹⁷

W obu gatunkach (szczurów i marmozet) zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Przyjmuje się, że wszystkie te zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego najprawdopodobniej nie ma istotnego znaczenia klinicznego.¹⁸