Właściwości farmakokinetyczne
Amlodipine + Valsartan+ Hydrochlorothiazide Polpharma 5 mg + 160 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu

Produkt leczniczy Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma zawierający amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd charakteryzuje się określonym profilem farmakokinetycznym, który wynika z właściwości każdej z substancji czynnych wchodzących w jego skład. Znajomość tych właściwości jest kluczowa dla odpowiedniego stosowania leku w praktyce klinicznej.¹

Liniowy charakter farmakokinetyki

Wszystkie trzy substancje czynne wchodzące w skład produktu – amlodypina, walsartan oraz hydrochlorotiazyd – wykazują farmakokinetykę liniową. Oznacza to, że stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki, co pozwala na przewidywalne zwiększanie stężenia leku w zależności od zastosowanej dawki.²

Farmakokinetyka połączenia trójskładnikowego

Po doustnym podaniu produktu Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma zdrowym osobom dorosłym, maksymalne stężenia poszczególnych substancji czynnych w osoczu są osiągane w różnym czasie: amlodypina osiąga maksymalne stężenie po 6-8 godzinach, walsartan po 3 godzinach, a hydrochlorotiazyd po 2 godzinach. Co istotne, zarówno szybkość jak i intensywność wchłaniania każdej z tych substancji z połączenia trójskładnikowego są takie same jak po podaniu każdej substancji osobno, co oznacza brak istotnych interakcji między składnikami na poziomie wchłaniania.³

Farmakokinetyka poszczególnych składników

Amlodypina – farmakokinetyka

Wchłanianie: Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych amlodypiny, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest stosunkowo późno – po 6-12 godzinach. Biodostępność amlodypiny jest wysoka i wynosi od 64% do 80%. Istotny z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że przyjmowanie pokarmu nie wywiera wpływu na biodostępność amlodypiny, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja: Amlodypina charakteryzuje się stosunkowo dużą objętością dystrybucji wynoszącą około 21 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% amlodypiny znajdującej się w krwiobiegu wiąże się z białkami osocza, co może mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków o wysokim stopniu wiązania z białkami.⁵

Metabolizm: Amlodypina ulega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu – około 90% substancji jest przekształcane w wątrobie do metabolitów, które są nieaktywne farmakologicznie.⁶

Eliminacja: Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z długim okresem półtrwania wynoszącym około 30-50 godzin w fazie eliminacji. Stan stacjonarny stężenia amlodypiny w osoczu osiągany jest po 7-8 dniach regularnego podawania leku. Wydalanie odbywa się głównie przez nerki – 10% wyjściowej amlodypiny oraz 60% jej metabolitów jest wydalane z moczem.⁷

Walsartan – farmakokinetyka

Wchłanianie: Po podaniu doustnym walsartanu, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko – po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu jest umiarkowana i wynosi 23%. Wpływ pokarmu na farmakokinetykę walsartanu jest znaczący – pokarm zmniejsza całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony jako AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednak od około 8 godzin po podaniu, stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno u pacjentów przyjmujących lek po posiłku, jak i na czczo. Co istotne, zmniejszenie AUC spowodowane przyjęciem pokarmu nie wiąże się z klinicznie istotnym osłabieniem działania terapeutycznego, dlatego walsartan może być podawany zarówno z pokarmem, jak i bez niego.⁸

Dystrybucja: Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że walsartan nie przedostaje się w dużym stopniu do tkanek. Walsartan w znacznym stopniu (94-97%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami surowicy.⁹

Metabolizm: Walsartan nie ulega znaczącym przekształceniom metabolicznym – tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit występujący w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu), który jest farmakologicznie nieaktywny.¹⁰

Eliminacja: Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu z krótkim okresem półtrwania w fazie dystrybucji (t½α <1 h) oraz dłuższym w fazie eliminacji (t½ß około 9 h). Większość walsartanu (około 83% dawki) jest wydalana z kałem, a mniejsza część (około 13% dawki) z moczem, głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – 0,62 l/h (stanowiąc około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.¹¹

Hydrochlorotiazyd – farmakokinetyka

Wchłanianie: Hydrochlorotiazyd wchłania się szybko po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) po około 2 godzinach. W zakresie dawek terapeutycznych, zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) jest liniowe i proporcjonalne do dawki. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeśli w ogóle istnieje, ma minimalne znaczenie kliniczne. Bezwzględna dostępność biologiczna hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi 70%.¹²

Dystrybucja: Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4-8 l/kg. Hydrochlorotiazyd obecny w krążeniu wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu (40-70%), głównie z albuminami. Charakterystyczną cechą jest kumulacja hydrochlorotiazydu w erytrocytach w ilości stanowiącej około 3-krotność kumulacji w osoczu.¹³

Metabolizm: Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej, co oznacza, że nie podlega istotnym przemianom metabolicznym w organizmie.¹⁴

Eliminacja: Hydrochlorotiazyd jest eliminowany z osocza ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 6 do 15 godzin w końcowej fazie eliminacji. Przy wielokrotnym podawaniu hydrochlorotiazydu nie obserwuje się zmian jego właściwości farmakokinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje jedynie minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy odbywa się poprzez dwa mechanizmy: bierną filtrację oraz czynne wydzielanie do kanalików nerkowych.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania produktu Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma w populacji pediatrycznej (poniżej 18 lat).¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i powyżej) farmakokinetyka poszczególnych składników produktu wykazuje pewne odrębności w porównaniu z osobami młodszymi:

• Amlodypina: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u pacjentów młodych i w podeszłym wieku. Jednak u osób starszych klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, co prowadzi do zwiększenia pola pod krzywą (AUC) oraz wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹⁷
• Walsartan: Średnie ogólnoustrojowe AUC walsartanu jest większe o 70% u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami. Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności przy zwiększaniu dawki u osób starszych.¹⁸
• Hydrochlorotiazyd: Ograniczone dane wskazują na zmniejszenie układowego klirensu hydrochlorotiazydu zarówno u zdrowych osób starszych, jak i u starszych pacjentów z nadciśnieniem, w porównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami.¹⁹

Pomimo tych różnic, wszystkie trzy składniki produktu są równie dobrze tolerowane przez pacjentów młodych, jak i przez osoby w podeszłym wieku, dlatego zaleca się standardowe dawkowanie.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę poszczególnych składników produktu jest zróżnicowany:

• Amlodypina: Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny. Jest to zgodne z faktem, że amlodypina jest metabolizowana głównie w wątrobie.²¹
• Walsartan: Nie zaobserwowano korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitym wpływem walsartanu na organizm, co jest zgodne z faktem, że klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego walsartanu.²²
• Hydrochlorotiazyd: W przypadku zaburzeń czynności nerek dochodzi do istotnych zmian w farmakokinetyce hydrochlorotiazydu. Obserwuje się zwiększenie średnich szczytowych stężeń i wartości AUC hydrochlorotiazydu oraz zmniejszenie szybkości wydalania z moczem. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek, wartości AUC hydrochlorotiazydu są 3-krotnie zwiększone, a u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek – aż 8-krotnie.²³

Biorąc pod uwagę powyższe, pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek mogą otrzymywać zazwyczaj stosowaną dawkę początkową produktu Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma. Natomiast stosowanie tego produktu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, anurią lub poddawanych dializie.²⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wpływają na farmakokinetykę poszczególnych składników produktu w następujący sposób:

• Amlodypina: Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z takimi zaburzeniami klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do znaczącego zwiększenia AUC o około 40-60%.²⁵
• Walsartan: U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby, całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników dobranych według wieku, płci i masy ciała.²⁶

Ze względu na zawartość walsartanu, produkt Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁷