Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma jest złożonym lekiem przeciwnadciśnieniowym, zaklasyfikowanym do grupy farmakoterapeutycznej: leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści angiotensyny II, inne leki złożone (kod ATC: C09DX01). Preparat ten zawiera trzy substancje aktywne o komplementarnych mechanizmach działania w kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym.¹

Mechanizm działania leku złożonego

Skojarzenie trzech substancji aktywnych: amlodypiny (antagonista wapnia), walsartanu (antagonista receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazydu (tiazydowy lek moczopędny) powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe. Każda z tych substancji wpływa na regulację ciśnienia tętniczego poprzez odmienny mechanizm działania, co zapewnia kompleksowe podejście terapeutyczne.²

Skuteczność kliniczna leku złożonego

Skuteczność kliniczna produktu została potwierdzona w podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną z udziałem 2271 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym (średnie wyjściowe ciśnienie krwi: 170/107 mmHg). Pacjentom podawano różne schematy leczenia: amlodypinę/walsartan/hydrochlorotiazyd (10 mg/320 mg/25 mg), walsartan/hydrochlorotiazyd (320 mg/25 mg), amlodypinę/walsartan (10 mg/320 mg) lub hydrochlorotiazyd/amlodypinę (25 mg/10 mg). Ważnym aspektem metodologii badania było stopniowe zwiększanie dawek, począwszy od mniejszych dawek w leczeniu skojarzonym, a następnie stopniowe ich zwiększanie do osiągnięcia dawek pełnych w tygodniu 2.³

Po 8 tygodniach terapii zaobserwowano średnie zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi w następujących wartościach:

• 39,7/24,7 mmHg w grupie stosującej terapię trójskładnikową amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd⁴
• 32,0/19,7 mmHg w grupie otrzymującej walsartan/hydrochlorotiazyd⁵
• 33,5/21,5 mmHg w grupie otrzymującej amlodypinę/walsartan⁶
• 31,5/19,5 mmHg w grupie otrzymującej amlodypinę/hydrochlorotiazyd⁷

Wyniki badań wykazały, że potrójna terapia skojarzona wykazała statystycznie większą skuteczność w obniżaniu zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z każdą z terapii dwuskładnikowych. Różnice w obniżeniu skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego na korzyść terapii trójskładnikowej wynosiły:⁸

• 7,6/5,0 mmHg w porównaniu z walsartanem/hydrochlorotiazydem⁹
• 6,2/3,3 mmHg w porównaniu z amlodypiną/walsartanem¹⁰
• 8,2/5,3 mmHg w porównaniu z amlodypiną/hydrochlorotiazydem¹¹

Istotnym aspektem skuteczności leku jest szybkość działania – pełny efekt przeciwnadciśnieniowy uzyskiwano już po 2 tygodniach stosowania maksymalnych dawek skojarzonej terapii trójskładnikowej. Ponadto u statystycznie większego odsetka pacjentów (71%) uzyskano kontrolę ciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg) w grupie leczonej terapią trójskładnikową w porównaniu z każdą z terapii dwuskładnikowych (45-54%) (p<0,0001).<sup data-drug="Amlodipine + Valsartan+ Hydrochlorothiazide Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami amlodypiny/walsartanu/hydrochlorotiazydu. U statystycznie większego odsetka pacjentów uzyskano kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej amlodypiną/walsartanem/hydrochlorotiazydem (71%) w porównaniu z każdą z trzech dwuskładnikowych terapii skojarzonych (45-54%) (p12

Dodatkowe potwierdzenie skuteczności uzyskano w badaniu podgrupy 283 pacjentów, u których przeprowadzono całodobowy ambulatoryjny pomiar ciśnienia krwi. Wykazano klinicznie i statystycznie większy spadek skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w ciągu 24 godzin dla trójskładnikowej terapii skojarzonej w porównaniu do terapii dwuskładnikowych (walsartan/hydrochlorotiazyd, walsartan/amlodypina oraz hydrochlorotiazyd/amlodypina).¹³

Charakterystyka poszczególnych składników

Amlodypina – właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania: Amlodypina, składnik produktu Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma, jest antagonistą kanałów wapniowych, który hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Jej działanie przeciwnadciśnieniowe wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i w konsekwencji obniżenia ciśnienia tętniczego.¹⁴

Działanie farmakodynamiczne: Badania wykazały, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Proces kurczenia się mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych jest ściśle uzależniony od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do wnętrza tych komórek poprzez specyficzne kanały jonowe.¹⁵

Zastosowanie dawek terapeutycznych amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych, co skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Istotne jest, że długotrwałe podawanie amlodypiny nie powoduje znaczących zmian w częstości skurczów serca ani w stężeniu katecholamin w osoczu. Warto podkreślić, że skuteczność leku koreluje z jego stężeniem w osoczu niezależnie od wieku pacjenta.¹⁶

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek, amlodypina w dawkach terapeutycznych wywiera korzystny wpływ na hemodynamikę nerkową, powodując:¹⁷

• zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego
• zwiększenie współczynnika przesączania kłębuszkowego
• zwiększenie efektywnego nerkowego przepływu osocza
• brak wpływu na frakcję przesączania
• brak indukowania białkomoczu

Analizy hemodynamiczne czynności serca u pacjentów z prawidłową funkcją komór leczonych amlodypiną wykazały niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego, bez istotnego wpływu na parametry dP/dt, ciśnienie końcoworozkurczowe oraz pojemność końcoworozkurczową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych, amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych nie wykazywała negatywnego działania inotropowego (zmniejszającego siłę skurczu mięśnia sercowego), nawet przy jednoczesnym stosowaniu z beta-adrenolitykami.¹⁸

Istotnym aspektem profilu bezpieczeństwa amlodypiny jest brak wpływu na przewodnictwo przedsionkowo-komorowe. Lek nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego zarówno u zdrowych zwierząt, jak i u ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano łącznie z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.¹⁹

Skuteczność kliniczna amlodypiny

Jedno z najważniejszych badań klinicznych potwierdzających skuteczność amlodypiny to badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial). W tym randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu oceniającym chorobowość i śmiertelność porównywano skuteczność nowszych terapii: amlodypiny (2,5-10 mg/dobę) lub lizynoprylu (10-40 mg/dobę) z diuretykiem tiazydowym – chlorotalidonem (12,5-25 mg/dobę) jako leczeniem pierwszego rzutu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.²⁰

W badaniu tym uczestniczyło 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku 55 lat i starszych, których obserwowano średnio przez 4,9 lat. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym:²¹

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania)^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%)”>22}
• udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5% pacjentów)^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%)”>23}
• cukrzyca typu II (36,1% pacjentów)²⁴
• stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6% pacjentów)<sup data-drug="Amlodipine + Valsartan+ Hydrochlorothiazide Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 25
• przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9% pacjentów)²⁶
• czynne palenie tytoniu (21,9% pacjentów)²⁷

Pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu był złożony z choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub zawału serca niepowodującego zgonu pacjenta. Istotnym wynikiem badania był brak istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem opartym na amlodypinie a terapią z użyciem chlorotalidonu (wskaźnik ryzyka (RR) 0,98; 95% CI (0,90-1,07); p=0,65).²⁸

Walsartan – właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania: Walsartan jest doustnym, silnym i wysoce selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II. Jego działanie polega na wybiórczym blokowaniu podtypu AT1 receptora, który odpowiada za znane efekty fizjologiczne angiotensyny II.²⁹

Działanie farmakodynamiczne: Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość akcji serca. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia następuje w ciągu 4-6 godzin. Działanie obniżające ciśnienie utrzymuje się przez 24 godziny od podania leku. Przy wielokrotnym podawaniu, maksymalny efekt hipotensyjny dla danej dawki jest zwykle osiągany w ciągu 2-4 tygodni terapii.³⁰

Hydrochlorotiazyd – właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania: Hydrochlorotiazyd, jako przedstawiciel tiazydowych leków moczopędnych, działa głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. W korze nerki znajduje się receptor o wysokim powinowactwie, będący głównym miejscem wiązania dla tiazydowych leków moczopędnych i blokowania transportu NaCl w dystalnych kanalikach nerkowych. Mechanizm działania tiazydów opiera się na hamowaniu kotransportera błonowego Na⁺Cl⁻, prawdopodobnie na drodze konkurencji o miejsca wiązania dla jonów chlorkowych, co wpływa na mechanizmy reabsorpcji elektrolitów.³¹

Działanie hydrochlorotiazydu obejmuje dwa główne efekty:³²

• Działanie bezpośrednie – zwiększenie wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu
• Działanie pośrednie – efekt moczopędny prowadzący do:
  • zmniejszenia objętości osocza
  • zwiększenia aktywności reninowej osocza
  • zwiększenia wydzielania aldosteronu
  • zwiększenia wydalania potasu z moczem
  • zmniejszenia stężenia potasu w surowicy

Ryzyko nowotworów skóry przy stosowaniu hydrochlorotiazydu

Badania epidemiologiczne wykazały związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC), w tym raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC).³³

W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji (odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby). Wyniki wykazały, że duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka (OR):³⁴

• dla BCC: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35)
• dla SCC: 3,98 (95% CI: 3,68-4,31)

W badaniach tych stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką HCTZ a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.³⁵

Inne badanie wykazało możliwy związek między narażeniem na HCTZ a nowotworami złośliwymi warg (SCC). W tym badaniu porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR:³⁶

• ogólny: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6)
• dla dużego stopnia narażenia (~25 000 mg): 3,9 (95% CI: 3,0-4,9)
• dla największych łącznych dawek (~100 000 mg): 7,7 (95% CI: 5,7-10,5)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań amlodypiny/walsartanu/hydrochlorotiazydu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w samoistnym nadciśnieniu tętniczym.³⁷

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (Ongoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z lekiem z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (ARB).³⁸

Badanie ONTARGET było przeprowadzone u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D było prowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.³⁹

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku występowania hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają również znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE i leków z grupy ARB.⁴⁰

W związku z powyższymi wynikami, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB.⁴¹

Dodatkowe istotne dane przyniosło badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub lekiem z grupy ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano większą częstość występowania zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu z grupą placebo, a także częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.⁴²