Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Alotendin

Alotendin zawiera dwie substancje czynne: bisoprololu fumaran oraz amlodypinę (w postaci bezylanu), dlatego dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono oddzielnie dla każdej substancji. Badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka stosowania leku u ludzi, obejmując ocenę toksyczności reprodukcyjnej, karcynogenności, mutagenności oraz wpływu na płodność.¹

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Dane niekliniczne dotyczące amlodypiny obejmują wyniki badań z zakresu toksyczności reprodukcyjnej, karcynogenezy, mutagenezy oraz wpływu na płodność.²

Toksyczność reprodukcyjna amlodypiny

W przeprowadzonych badaniach toksyczności reprodukcyjnej na gryzoniach stwierdzono istotne zmiany w zakresie przebiegu ciąży i porodu. U szczurów i myszy obserwowano opóźnienie terminu porodu, wydłużenie czasu porodu oraz zmniejszenie przeżycia potomstwa. Efekty te występowały przy zastosowaniu dawek około 50 razy większych niż maksymalne dawki zalecane w terapii u ludzi w przeliczeniu na mg/kg.³

Badania karcynogenezy amlodypiny

Ocena potencjału karcynogennego amlodypiny przeprowadzona została w badaniach długoterminowych na gryzoniach. Szczury i myszy otrzymywały maleinian amlodypiny z pokarmem przez okres do 2 lat w następujących dawkach dobowych:

• 0,5 mg/kg/dobę – dawka niska
• 1,25 mg/kg/dobę – dawka średnia
• 2,5 mg/kg/dobę – dawka wysoka

W przeprowadzonych badaniach nie wykazano żadnych objawów karcynogennego działania amlodypiny. Warto podkreślić, że największa dawka stosowana w badaniach (2,5 mg/kg/dobę) w przypadku myszy była podobna, a w przypadku szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m²). Dawka ta była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki u myszy, natomiast nie osiągnęła tego poziomu u szczurów.⁴

Badania mutagenności amlodypiny

Przeprowadzone badania mutagenności maleinianu amlodypiny nie wykazały żadnych efektów mutagennych zależnych od leku. Ocena obejmowała analizę potencjalnych zmian zarówno na poziomie genów, jak i na poziomie chromosomów.⁵

Wpływ amlodypiny na płodność

Standardowe badania płodności przeprowadzone z użyciem maleinianu amlodypiny nie wykazały negatywnego wpływu na płodność szczurów. W badaniach tych samce szczurów otrzymywały lek przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed łączeniem w pary. Dawki amlodypiny stosowane w tych badaniach wynosiły do 10 mg/kg/dobę, co stanowi dawkę 8-krotnie większą od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (10 mg/dobę) w przeliczeniu na mg/m².⁶

Należy jednak zwrócić uwagę, że w opublikowanych badaniach, w których zastosowano inną sól amlodypiny – benzenosulfonian amlodypiny – zaobserwowano pewne zmiany w parametrach płodności u samców. Samce szczurów otrzymywały benzenosulfonian amlodypiny przez 30 dni w dawce porównywalnej do stosowanej u człowieka (w przeliczeniu na mg/kg). W wyniku ekspozycji na amlodypinę w tej postaci zaobserwowano:

• Zmniejszone stężenie hormonu folikulotropowego (FSH)
• Zmniejszone stężenie testosteronu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych plemników
• Redukcja liczby komórek Sertoliego

Te obserwacje wskazują na potencjalny wpływ amlodypiny na parametry płodności u samców, jednak należy podkreślić, że efekty te zaobserwowano przy zastosowaniu innej soli amlodypiny (benzenosulfonianu) niż ta, która wchodzi w skład leku Alotendin (bezylanu).⁷

Dane przedkliniczne dotyczące bisoprololu

Dane niekliniczne dotyczące bisoprololu fumaranu, drugiej substancji czynnej leku Alotendin, zostały uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność, potencjał rakotwórczy oraz wpływ na rozród i rozwój potomstwa.⁸

Wyniki przeprowadzonych badań nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem bisoprololu. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej bisoprolol nie miał wpływu na płodność ani ogólne zdolności reprodukcyjne zwierząt doświadczalnych.⁹

Toksyczność reprodukcyjna bisoprololu

Podobnie jak inne leki należące do grupy beta-adrenolityków, bisoprolol wykazywał w badaniach przedklinicznych pewien toksyczny wpływ na organizm samic oraz na rozwój zarodków i płodów. Obserwowane efekty obejmowały:

• Toksyczny wpływ na samicę:
  • Zmniejszone przyjmowanie pokarmu
  • Niedostateczny przyrost masy ciała
• Toksyczność zarodkową/płodową:
  • Częstsze występowanie resorpcji embrionu
  • Mniejsza masa ciała u potomstwa
  • Opóźnienie rozwoju fizycznego

Istotną informacją jest fakt, że bisoprolol, pomimo obserwowanych efektów toksycznych, nie wykazywał działania teratogennego, czyli nie powodował strukturalnych wad rozwojowych u płodów.¹⁰