Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Allupol

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania allopurynolu opierają się na szeregu badań obejmujących ocenę właściwości mutagennych, rakotwórczych oraz teratogennych substancji czynnej. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące wyników tych badań, które mają istotne znaczenie dla oceny profilu bezpieczeństwa leku Allupol w praktyce klinicznej.¹

Właściwości mutagenne

Przeprowadzone badania cytogenetyczne nie wykazały, aby allopurynol powodował aberracje chromosomowe w komórkach krwi człowieka. Badania te zostały zrealizowane zarówno w warunkach in vitro, przy zastosowaniu stężeń sięgających nawet 100 μg/ml, jak również in vivo, gdzie stosowano dawki dobowe wynoszące do 600 mg, podawane średnio przez 40 miesięcy.²

W badaniach przeprowadzonych w warunkach in vitro nie zaobserwowano, aby allopurynol powodował powstawanie związków zawierających grupę nitrozową. Substancja czynna nie wpływała również na transformację limfocytów.³

Szczególnie istotne są wyniki badań biochemicznych i cytologicznych, które jednoznacznie wskazują, że allopurynol nie wywiera negatywnego wpływu na DNA w żadnej fazie cyklu komórkowego oraz nie wykazuje właściwości mutagennych.⁴

Właściwości rakotwórcze

Przeprowadzono długoterminowe badania na modelach zwierzęcych, obejmujące myszy i szczury, którym podawano allopurynol przez okres do 2 lat. Wyniki tych badań nie wykazały właściwości rakotwórczych allopurynolu, co stanowi istotną informację w kontekście bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁵

Właściwości teratogenne

Ocena potencjalnego wpływu teratogennego allopurynolu została przeprowadzona w kilku różnych modelach badawczych:

• W jednym z badań na myszach, gdzie substancję podawano dootrzewnowo w dawkach 50 lub 100 mg/kg masy ciała w 10. lub 13. dniu ciąży, zaobserwowano uszkodzenia płodu.⁶
• Natomiast w analogicznym badaniu przeprowadzonym na szczurach, którym podawano dawkę 120 mg/kg masy ciała w 12. dniu ciąży, nie zaobserwowano uszkodzeń płodów.⁷
• W badaniach na trzech gatunkach zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury i króliki), którym doustnie podawano duże dawki allopurynolu przez okres od 8. do 16. dnia ciąży, nie wykazano działania teratogennego produktu leczniczego. Stosowane dawki były wysokie i wynosiły odpowiednio:
  • do 100 mg/kg masy ciała/dobę u myszy
  • do 200 mg/kg masy ciała/dobę u szczurów
  • do 150 mg/kg masy ciała/dobę u królików⁸

Właściwości embriotoksyczne

Przeprowadzono również badania in vitro na ślinankach płodów mysich w hodowli, których celem było określenie potencjalnych właściwości embriotoksycznych allopurynolu. Wyniki tych badań wykazały, że w stężeniach niższych od tych, które wykazują toksyczność względem organizmu matki, produkt leczniczy nie wywiera działania embriotoksycznego.⁹

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Całość przedstawionych danych przedklinicznych wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa allopurynolu w zakresie potencjalnego działania mutagennego i rakotwórczego. W przypadku oceny teratogenności wyniki są niejednoznaczne, co sugeruje konieczność zachowania ostrożności przy stosowaniu leku Allupol u kobiet w ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze. Dane dotyczące embriotoksyczności wskazują na brak takiego działania przy stężeniach niższych niż te wywołujące toksyczność matczyną.¹⁰