Właściwości farmakodynamiczne leku Alikval Duo

Produkt leczniczy Alikval Duo należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej złożone leki doustne zmniejszające stężenie glukozy we krwi, stosowane w leczeniu cukrzycy (kod ATC: A10BD08). Lek zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach działania, które wspólnie poprawiają kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: wildagliptynę z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa oraz metforminy chlorowodorek z grupy biguanidów.¹

Mechanizm działania składników aktywnych

Wildagliptyna – mechanizm działania

Wildagliptyna jest silnym i selektywnym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4). Jej działanie opiera się na hamowaniu aktywności enzymu odpowiedzialnego za rozpad inkretyn: GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) oraz GIP (zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego).²

Podanie wildagliptyny skutkuje szybkim i całkowitym zahamowaniem aktywności enzymu DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Ten mechanizm działania przynosi szereg korzyści terapeutycznych:³

• Poprawia wrażliwość komórek beta na glukozę, co skutkuje lepszym wydzielaniem insuliny zależnym od glukozy
• Zwiększa wrażliwość komórek alfa na glukozę, co prowadzi do wydzielania glukagonu w stężeniu bardziej dostosowanym do stężenia glukozy
• Zwiększa współczynnik insulina/glukagon podczas hiperglikemii, co skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy i w konsekwencji redukcją glikemii

U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczenie wildagliptyną w dawce 50-100 mg na dobę znacząco poprawiało markery czynności komórek beta, w tym HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. Co istotne, u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny i nie zmniejsza stężenia glukozy, co potwierdza jej bezpieczeństwo w zakresie ryzyka hipoglikemii.⁴

Warto zauważyć, że podczas leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądkowego, co odróżnia ten lek od niektórych innych leków inkretynowych.⁵

Metformina – mechanizm działania

Metformina jest biguanidem wykazującym działanie przeciwcukrzycowe poprzez zmniejszanie zarówno podstawowego, jak i poposiłkowego stężenia glukozy w osoczu. W przeciwieństwie do innych leków przeciwcukrzycowych, metformina nie pobudza wydzielania insuliny, dlatego nie powoduje hipoglikemii ani nie przyczynia się do zwiększenia masy ciała.⁶

Mechanizm działania metforminy obejmuje trzy główne ścieżki:⁷

• Zmniejszanie wątrobowego wytwarzania glukozy poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy
• Zwiększanie wrażliwości na insulinę w mięśniach, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie
• Opóźnianie jelitowego wchłaniania glukozy

Na poziomie komórkowym metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntazę glikogenu oraz zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4).⁸

Dodatkową korzyścią stosowania metforminy jest jej korzystny wpływ na metabolizm lipidów, co potwierdzają wyniki średnio- i długoterminowych badań klinicznych. Metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów w surowicy.⁹

Długookresowe korzyści z leczenia metforminą

Prospektywne, randomizowane badanie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) wykazało istotne długoterminowe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych metforminą. Analiza wyników u pacjentów z nadwagą wykazała:¹⁰

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą: metformina 29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat vs. sama dieta 43,3 zdarzenia/1000 pacjento-lat (p=0,0023) oraz vs. leczenie pochodną sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,0034)¹¹
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat vs. sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,017)¹²
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat vs. sama dieta 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz vs. leczenie pochodną sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021)¹³
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat vs. sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01)¹⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą

Dodanie wildagliptyny do terapii u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii pomimo monoterapii metforminą spowodowało statystycznie istotną redukcję HbA1c po 6 miesiącach leczenia w porównaniu z placebo. Różnica między grupami wyniosła od -0,7% do -1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg. Odsetek pacjentów osiągających redukcję HbA1c o ≥0,7% względem wartości wyjściowych był znacząco wyższy w grupach otrzymujących wildagliptynę i metforminę (46% i 60%) w porównaniu do grupy otrzymującej metforminę i placebo (20%).¹⁵

Porównanie z pioglitazonem

W 24-tygodniowym badaniu porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa: 2020 mg). Średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej 8,4% wyniosła -0,9% dla wildagliptyny z metforminą i -1,0% dla pioglitazonu z metforminą. Istotną różnicę zaobserwowano w zakresie wpływu na masę ciała: u pacjentów otrzymujących pioglitazon zanotowano przyrost masy ciała o średnio +1,9 kg, podczas gdy w grupie wildagliptyny wzrost ten wyniósł jedynie +0,3 kg.¹⁶

Porównanie z glimepirydem – badanie 2-letnie

W badaniu klinicznym trwającym 2 lata porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę, średnia dawka: 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa: 1894 mg). Po roku średnie redukcje HbA1c od wartości wyjściowej 7,3% wyniosły -0,4% dla wildagliptyny z metforminą i -0,5% dla glimepirydu z metforminą. Istotne różnice odnotowano w zakresie:¹⁷

• Masy ciała: wildagliptyna -0,2 kg vs. glimepiryd +1,6 kg
• Częstości występowania hipoglikemii: wildagliptyna 1,7% vs. glimepiryd 16,2%

Po 2 latach wartości HbA1c były podobne do wyjściowych w obu grupach, natomiast różnice w zakresie masy ciała i częstości hipoglikemii utrzymywały się, co podkreśla długoterminowe korzyści ze stosowania wildagliptyny.¹⁸

Porównanie z gliklazydem

W 52-tygodniowym badaniu porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (średnia dawka dobowa: 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy: 1928 mg/dobę). Po roku zmniejszenie HbA1c wyniosło średnio -0,81% dla wildagliptyny z metforminą (wyjściowa wartość HbA1c: 8,4%) oraz -0,85% dla gliklazydu z metforminą (wyjściowa wartość HbA1c: 8,5%), przy czym nie wykazano statystycznej przewagi żadnego z leków (95% CI -0,11 – 0,20). Istotne różnice obserwowano w zakresie masy ciała: wildagliptyna +0,1 kg vs. gliklazyd +1,4 kg.¹⁹

Terapia początkowa

W 24-tygodniowym badaniu oceniającym skuteczność produktu złożonego wildagliptyna+metformina jako terapii początkowej u wcześniej nieleczonych pacjentów wykazano następujące redukcje HbA1c względem wartości wyjściowej 8,6%:²⁰

U pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥10,0% obserwowano jeszcze większą redukcję HbA1c, co potwierdza skuteczność terapii skojarzonej, szczególnie u pacjentów z gorszą kontrolą glikemii.

Potrójne leczenie skojarzone

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (≥4 mg na dobę) oceniano w 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 318 pacjentów. Terapia trójlekowa spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo – po korekcie względem placebo wartość HbA1c zmniejszyła się średnio o -0,76% w stosunku do średniej wyjściowej wartości 8,8%.²¹

Badanie VERIFY – wczesne leczenie skojarzone

Pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie VERIFY oceniało skuteczność wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (n=998) w porównaniu ze standardowym podejściem sekwencyjnym (najpierw metformina w monoterapii, później dodanie wildagliptyny; n=1003) u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Wyniki wykazały statystycznie i klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (wartość HbA1c ≥7%) w grupie wczesnego leczenia skojarzonego w porównaniu z monoterapią metforminą w 5-letnim okresie badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej wyniosła 43,6% pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 62,1% pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego, co jednoznacznie wskazuje na korzyści z wczesnego wprowadzenia terapii skojarzonej.<sup data-drug="Alikval Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeprowadzono pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby (VERIFY) z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (n = 998) w porównaniu ze standardowym leczeniem początkowym metforminą w monoterapii, po którym następowało leczenie skojarzone z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego) (n = 1 003) u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Schemat leczenia skojarzonego wildagliptyną w dawce 50 mg dwa razy na dobę z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego" (wartość HbA1c ≥ 7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w 5-letnim okresie trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p 22

Terapia skojarzona z insuliną

Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez metforminy (n=173). Wyniki wykazały:²³

• Znaczące zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo – w całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie skorygowane względem placebo wyniosło -0,72% od średniej wyjściowej wartości 8,8%
• W podgrupach pacjentów średnie zmniejszenie HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło -0,63% dla pacjentów stosujących insulinę z metforminą i -0,84% dla pacjentów stosujących insulinę bez metforminy
• Częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie niższa w grupie wildagliptyny (8,4%) niż w grupie placebo (7,2%)
• Korzystny wpływ na masę ciała: pacjenci otrzymujący wildagliptynę nie doświadczyli zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg)

W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2, niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną było istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% vs. 0,2%). Dodatkowo, częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny (22,9%) niż w grupie placebo (29,6%).²⁴

Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych

Meta-analiza niezależnie i prospektywnie oceniająca występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV (monoterapia i leczenie skojarzone, trwające do ponad 2 lat, średni czas ekspozycji: 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych) wykazała, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym w porównaniu do komparatorów.²⁵

Złożony punkt końcowy obejmujący ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE): ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z komparatorami (współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela [M-H RR]: 0,82; 95% CI 0,61-1,11). MACE wystąpiło u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów otrzymujących komparatory.²⁶

Ocena poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka, a zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) wymagającej hospitalizacji lub nowe przypadki HF były zgłaszane z podobną częstością: 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących komparator, przy współczynniku M-H RR wynoszącym 1,08 (95% CI 0,68-1,70).²⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.²⁸