Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Alikval Duo 50 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Alikval Duo

Stosowanie połączenia wildagliptyny i metforminy w postaci produktu leczniczego Alikval Duo było przedmiotem badań na zwierzętach trwających do 13 tygodni. W badaniach tych nie stwierdzono nowych działań toksycznych związanych z podawaniem tych substancji w postaci produktu złożonego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne odnoszące się osobno do każdej z substancji czynnych.¹

Wildagliptyna – dane przedkliniczne

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Dawka, po podaniu której nie występowało takie działanie leku, wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co odpowiada 7-krotnie większej ekspozycji od całkowitego wpływu leku na organizm człowieka (na podstawie Cmax).²

Wpływ na układ oddechowy

W badaniach na szczurach i myszach obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niewywołująca tego niekorzystnego działania wynosiła 25 mg/kg masy ciała (5-krotnie większa ekspozycja niż całkowity wpływ leku na organizm ludzki, na podstawie AUC). U myszy dawka bezpieczna wynosiła 750 mg/kg masy ciała, co odpowiada 142-krotnie większej ekspozycji niż całkowity wpływ leku na organizm człowieka.³

Wpływ na układ pokarmowy

W badaniach na psach obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek również obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań.⁴

Badania genotoksyczności

Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania wpływu wildagliptyny na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów nie dostarczyły dowodów potwierdzających zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji ani wczesnego rozwoju zarodka. Badania toksycznego działania na zarodek i płód przeprowadzono u szczurów i królików, uzyskując następujące wyniki:⁶

• U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki. Dawka niepowodująca takiego niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10-krotnie większa ekspozycja niż całkowity wpływ leku na organizm u ludzi).⁷
• U królików zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie przy ciężkich działaniach toksycznych u matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9-krotnie większa ekspozycja niż całkowity wpływ leku na organizm u ludzi).⁸

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonym na szczurach, toksyczne działanie wildagliptyny obejmowało przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1. Zjawiska te obserwowano wyłącznie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu dawki ≥ 150 mg/kg masy ciała.⁹

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki doustne wildagliptyny do 900 mg/kg masy ciała (około 200-krotnie większa ekspozycja niż całkowity wpływ leku na organizm człowieka po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). W badaniu tym nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.¹⁰

W innym dwuletnim badaniu oceniano rakotwórczość wildagliptyny u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała. W tym badaniu obserwowano:¹¹

• Zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków przy dawce bezpiecznej 500 mg/kg masy ciała (59-krotnie większa ekspozycja niż całkowity wpływ leku na organizm człowieka)
• Zwiększoną częstość występowania naczyniakomięsaka krwionośnego przy dawce bezpiecznej 100 mg/kg masy ciała (16-krotnie większa ekspozycja niż całkowity wpływ leku na organizm człowieka)¹²

Zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie jest uznawana za istotne ryzyko dla ludzi z następujących powodów:¹³

• Brak działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu
• Występowanie guzów tylko u jednego gatunku zwierząt
• Duże wartości ekspozycji na lek, przy których obserwowano guzy

Badania toksykologiczne na naczelnych

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg masy ciała/dobę. Zmiany te były zlokalizowane głównie na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie). Zaobserwowano następujące efekty:¹⁴

• Po dawce 5 mg/kg masy ciała/dobę (ekspozycja w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze, które ustępowały pomimo kontynuacji leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.¹⁵
• Przy dawkach ≥ 20 mg/kg masy ciała/dobę (około 3-krotnie większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) odnotowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym.¹⁶
• Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki ≥ 80 mg/kg masy ciała/dobę.¹⁷
• Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg masy ciała/dobę.¹⁸

Metformina – dane przedkliniczne

Dane niekliniczne dla metforminy pochodzące z konwencjonalnych badań nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka. Badania te obejmowały:¹⁹

• Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa
• Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym
• Badania genotoksyczności
• Badania potencjalnego działania rakotwórczego
• Badania toksycznego wpływu na rozród

Wszystkie powyższe badania nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem metforminy.²⁰