Właściwości farmakokinetyczne
Alikval Duo 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Alikval Duo

Preparat Alikval Duo jest połączeniem dwóch substancji aktywnych – wildagliptyny (50 mg) oraz metforminy chlorowodorku (dostępnego w dawkach 850 mg lub 1000 mg). Charakterystyka farmakokinetyczna tego połączenia obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji zarówno całego preparatu, jak i poszczególnych substancji czynnych.¹

Biorównoważność i wpływ pokarmu na wchłanianie

Wykazano biorównoważność pomiędzy produktem Alikval Duo w trzech dostępnych dawkach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) a podawaniem poszczególnych tabletek wildagliptyny i metforminy chlorowodorku w analogicznych dawkach.²

W przypadku preparatu złożonego pokarm nie wpływa istotnie na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny. Natomiast w przypadku metforminy obecność pokarmu zmniejsza zarówno szybkość, jak i zakres wchłaniania, co objawia się zmniejszeniem wartości Cmax o 26%, AUC o 7% oraz wydłużeniem czasu osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) z 2 do 4 godzin.³

Farmakokinetyka wildagliptyny

Wchłanianie

Wildagliptyna po podaniu doustnym na czczo charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 1,7 godziny. Obecność pokarmu nieznacznie opóźnia ten proces do 2,5 godziny, nie wpływając jednak na całkowitą ekspozycję (AUC). Podawanie wildagliptyny z posiłkiem powoduje zmniejszenie Cmax o 19% w porównaniu z podaniem na czczo, jednak zmiany te nie mają istotnego znaczenia klinicznego, co oznacza, że substancja może być przyjmowana niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność wildagliptyny wynosi 85%.⁴

Dystrybucja

Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (zaledwie 9,3%) i jest równomiernie rozmieszczona pomiędzy osoczem a krwinkami czerwonymi. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na dystrybucję poza naczynia krwionośne.⁵

Metabolizm

Znacząca część podanej dawki wildagliptyny (69%) podlega metabolizmowi. Główny metabolit (LAY 151), powstający w wyniku hydrolizy grupy cyjanowej, jest farmakologicznie nieaktywny i stanowi 57% dawki. Kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu, który odpowiada za 4% dawki. W oparciu o badania na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo uczestniczy w procesie hydrolizy wildagliptyny.⁶

Wildagliptyna nie jest metabolizowana w wymiernych ilościach przez enzymy cytochromu P450 (CYP 450), co znacząco ogranicza ryzyko interakcji lekowych z inhibitorami lub induktorami tego układu enzymatycznego. Badania in vitro wykazały, że substancja ta nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP 450, dlatego jest mało prawdopodobne, aby wpływała na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych leków metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5.⁷

Eliminacja

Po doustnym podaniu wildagliptyny znakowanej izotopem węgla 14C, około 85% dawki jest wydalane z moczem, a 15% z kałem. W postaci niezmienionej przez nerki wydalane jest 23% dawki podanej doustnie. Po podaniu dożylnym osobom zdrowym całkowity klirens osoczowy wynosi 41 l/h, a klirens nerkowy 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny, natomiast po podaniu doustnym wydłuża się do około 3 godzin.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Wartości Cmax oraz powierzchnia pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) zwiększają się w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych, co wskazuje na liniową farmakokinetykę wildagliptyny.⁹

Charakterystyka farmakokinetyki wildagliptyny w różnych grupach pacjentów

Płeć: Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami, niezależnie od wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Również hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie jest zależne od płci.¹⁰

Wiek: U osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) obserwuje się zwiększenie całkowitego pola pod krzywą (AUC) o 32% oraz maksymalnego stężenia w osoczu o 18% w porównaniu z osobami młodymi (18-40 lat). Zmiany te nie są jednak uznawane za klinicznie istotne. Skuteczność hamowania DPP-4 przez wildagliptynę nie zmienia się z wiekiem.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim według klasyfikacji Child-Pugh A-C) nie występują klinicznie istotne zmiany ekspozycji na wildagliptynę. Maksymalne zmiany ekspozycji nie przekraczają 30%.¹²

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) obserwuje się zwiększenie całkowitej ekspozycji organizmu na wildagliptynę. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zwiększa się o 8-66%, a AUC o 32-134%, przy jednoczesnym zmniejszeniu całkowitego klirensu ogólnoustrojowego w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.¹³

Grupy etniczne: Dostępne dane wskazują, że rasa nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny, jednak informacje te są ograniczone.¹⁴

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie

Po podaniu doustnym metformina osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki 500 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu doustnym około 20-30% dawki nie ulega wchłonięciu i jest wydalane z kałem.¹⁵

Wchłanianie metforminy charakteryzuje się nieliniową farmakokinetyką – jest wysycalne i niepełne. Przy standardowych dawkach i schematach dawkowania, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 24-48 godzin i zwykle nie przekraczają 1 µg/ml. W badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy (Cmax) nie przekraczało 4 µg/ml, nawet przy zastosowaniu maksymalnych dawek.¹⁶

Pokarm nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg, maksymalne stężenie w osoczu było o 40% niższe, AUC zmniejszone o 25%, a czas osiągnięcia maksymalnego stężenia wydłużony o 35 minut. Kliniczne znaczenie tych zmian nie zostało określone.¹⁷

Dystrybucja

Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza i przenika do erytrocytów. Średnia objętość dystrybucji (Vd) waha się w zakresie od 63 do 276 litrów, co wskazuje na szeroką dystrybucję leku w organizmie.¹⁸

Metabolizm

Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. W organizmie człowieka nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy, co wskazuje na brak istotnych przemian metabolicznych tej substancji.¹⁹

Eliminacja

Metformina jest wydalana głównie drogą nerkową, poprzez przesączanie kłębuszkowe i wydzielanie kanalikowe. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co świadczy o aktywnym wydzielaniu nerkowym. Po podaniu doustnym okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.²⁰

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy metforminy ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.²¹