Właściwości farmakokinetyczne
Alexan 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne leku Alexan

Lek Alexan zawiera jako substancję czynną cytarabinę w stężeniu 20 mg/ml. Każda fiolka 5 ml zawiera 100 mg cytarabiny. Właściwości farmakokinetyczne cytarabiny obejmują szereg procesów, które determinują jej losy w organizmie, począwszy od wchłaniania, poprzez dystrybucję i metabolizm, aż po wydalanie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości.¹

Wchłanianie

Cytarabina charakteryzuje się szybkim metabolizmem, co czyni ją nieskuteczną przy podaniu doustnym. Badania wykazały, że mniej niż 20% dawki podanej doustnie wchłania się z przewodu pokarmowego. Z tego powodu stosuje się inne drogi podania, zapewniające lepszą biodostępność leku.²

W zależności od drogi podania, obserwuje się różne profile wchłaniania i stężenia leku w osoczu:

• Podanie dożylne w ciągłej infuzji pozwala na osiągnięcie praktycznie stałych stężeń leku w osoczu, co ma istotne znaczenie terapeutyczne.³
• Podanie podskórne lub domięśniowe skutkuje osiągnięciem maksymalnych stężeń w osoczu po około 20-60 minutach od aplikacji, przy czym stężenia te są znacznie niższe niż te uzyskiwane po podaniu dożylnym.⁴

Ważnym aspektem klinicznym jest zmienność międzyosobnicza w stężeniach cytarabiny w surowicy krwi, nawet przy podaniu identycznych dawek leku. Badania wykazały korelację między tymi różnicami a odpowiedzią kliniczną – wyższe stężenia leku w surowicy zwiększają prawdopodobieństwo osiągnięcia remisji hematologicznej.⁵

Dystrybucja

Objętość dystrybucji cytarabiny wynosi 0,7 l/kg, co wskazuje na jej stosunkowo szeroką dystrybucję w organizmie. Szczególnym aspektem dystrybucji cytarabiny jest jej ograniczona zdolność do pokonywania bariery krew-mózg po podaniu dożylnym.⁶

Z tego powodu w profilaktyce i leczeniu białaczki ze zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) cytarabinę podaje się dokanałowo. Ta droga podania zapewnia uzyskanie terapeutycznych stężeń leku w płynie mózgowo-rdzeniowym, przy jednoczesnym minimalnym stężeniu w osoczu.⁷

Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi 13,3% w zakresie stężeń 0,005-1 mg/l. Co istotne, odsetek związanego leku jest niezależny od stężenia w podanym zakresie, co świadczy o liniowej charakterystyce tego procesu.⁸

Metabolizm

Metabolizm cytarabiny przebiega dwutorowo, prowadząc do powstania zarówno form aktywnych, jak i nieaktywnych metabolitów:

1. Aktywacja – cytarabina jest szybko przekształcana w swoją postać aktywną (5′-cytarabiny trifosforan) poprzez fosforylację katalizowaną przez kinazę dezoksycytydyny i inne nukleotydazy. Proces ten zachodzi głównie w białaczkowych komórkach blastycznych oraz w zdrowych komórkach szpiku kostnego.⁹
2. Inaktywacja – równolegle zachodzi proces przekształcania cytarabiny w nieaktywny metabolit – arabinozyd urydyny (1-beta-D-arabinofuranozylouracyl). Reakcja ta jest katalizowana przez deaminazę cytydyny i odbywa się głównie w wątrobie, choć w mniejszym stopniu także w innych tkankach i we krwi.¹⁰

Równowaga pomiędzy aktywnością kinazy (enzym aktywujący) i deaminazy (enzym inaktywujący) jest uważana za istotny czynnik determinujący wrażliwość lub oporność komórek na działanie cytarabiny. Ta zależność ma znaczenie kliniczne w kontekście indywidualnej odpowiedzi pacjentów na leczenie.¹¹

Wydalanie

Eliminacja cytarabiny z organizmu przebiega w sposób charakterystyczny dla wielu leków przeciwnowotworowych i obejmuje kilka faz:

• Po szybkiej infuzji dożylnej wydalanie cytarabiny z krwi ma charakter dwufazowy:
  1. Faza dystrybucji – o okresie półtrwania wynoszącym około 10 minut
  2. Faza eliminacji – z okresem półtrwania trwającym od 1 do 3 godzin¹²

W ciągu 24 godzin około 80% podanej cytarabiny zostaje wydalone z moczem, przy czym:

• 90% w postaci nieaktywnego metabolitu
• 10% w postaci niezmienionej substancji czynnej¹³

Szczególnym przypadkiem jest eliminacja cytarabiny z ośrodkowego układu nerwowego. Ze względu na małą aktywność deaminazy cytydyny w płynie mózgowo-rdzeniowym, okres półtrwania cytarabiny w OUN w fazie eliminacji jest dłuższy i wynosi od 3 do 3,5 godziny. Ta różnica w kinetyce eliminacji ma znaczenie kliniczne przy leczeniu pacjentów z zajęciem OUN.¹⁴