Wprowadzenie do farmakologii leku Aidee

Aidee to złożony produkt leczniczy w postaci białych, cylindrycznych, obustronnie wypukłych tabletek powlekanych o średnicy około 6 mm. Każda tabletka zawiera dwie substancje czynne: 2 mg dienogestu oraz 0,03 mg etynyloestradiolu. Wśród substancji pomocniczych znajduje się 70,75 mg laktozy jednowodnej, co jest istotną informacją dla pacjentów z nietolerancją tego cukru mlecznego.¹

Charakterystyka właściwości farmakokinetycznych

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych obu składników aktywnych produktu leczniczego Aidee, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.

Farmakokinetyka etynyloestradiolu

Proces wchłaniania etynyloestradiolu

Po podaniu doustnym etynyloestradiol ulega szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie tego hormonu w surowicy krwi wynosi około 67 pg/ml i jest osiągane stosunkowo szybko – w czasie od 1,5 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Należy podkreślić, że podczas procesu wchłaniania oraz przy pierwszym przejściu przez wątrobę (tzw. efekt pierwszego przejścia) etynyloestradiol ulega znaczącym przemianom metabolicznym, co wpływa na jego dostępność biologiczną. Średnia biodostępność etynyloestradiolu po podaniu doustnym wynosi około 44%.²

Dystrybucja etynyloestradiolu

Po dostaniu się do krwiobiegu, etynyloestradiol w znacznym stopniu (około 98%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami surowicy. Warto zaznaczyć, że wiązanie to ma charakter niespecyficzny. Ponadto, etynyloestradiol wykazuje istotny wpływ na zwiększenie stężenia globulin wiążących hormony steroidowe (SHBG, Sex Hormone Binding Globulin) w osoczu. Względna objętość dystrybucji etynyloestradiolu w organizmie mieści się w zakresie od 2,8 do 8,6 l/kg, co wskazuje na jego szeroką dystrybucję w tkankach.³

Metabolizm etynyloestradiolu

Metabolizm etynyloestradiolu rozpoczyna się już w błonie śluzowej jelita cienkiego i kontynuowany jest w wątrobie. Głównym szlakiem metabolicznym jest aromatyczna hydroksylacja, jednak procesy biotransformacji prowadzą również do powstania różnorodnych metabolitów hydroksylowych i metylowych. Metabolity te występują zarówno w postaci wolnej, jak i sprzężonej z glukuronianami oraz siarczanami. Klirens etynyloestradiolu w organizmie wynosi około 2,3-7 ml/min/kg.⁴

Eliminacja etynyloestradiolu

Stężenie etynyloestradiolu w surowicy krwi zmniejsza się w charakterystyczny dwufazowy sposób. Pierwsza faza eliminacji charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 1 godziny, natomiast druga faza – okresem półtrwania od 10 do 20 godzin. Istotną cechą farmakokinetyki etynyloestradiolu jest fakt, że nie jest on wydalany z organizmu w formie niezmienionej. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane zarówno z moczem, jak i z żółcią, w proporcji 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około jednej doby.⁵

Stan stacjonarny etynyloestradiolu

W przypadku regularnego stosowania leku Aidee, stan stacjonarny etynyloestradiolu ustala się w drugiej połowie cyklu leczenia. W stanie stacjonarnym stężenie substancji w surowicy jest około dwukrotnie wyższe w porównaniu ze stężeniem osiąganym po podaniu pojedynczej dawki.⁶

Farmakokinetyka dienogestu

Proces wchłaniania dienogestu

Po podaniu doustnym dienogest wchłania się szybko i niemal całkowicie z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie dienogestu w surowicy krwi osiągane jest po około 2,5 godzinach od przyjęcia i wynosi 51 ng/ml. Bezwzględna dostępność biologiczna dienogestu, gdy jest podawany jednocześnie z etynyloestradiolem (jak ma to miejsce w preparacie Aidee), wynosi około 96%, co wskazuje na bardzo wysoką biodostępność tej substancji czynnej.⁷

Dystrybucja dienogestu

W przeciwieństwie do wielu innych steroidów płciowych, dienogest nie wiąże się z globulinami wiążącymi hormony płciowe (SHBG) ani z globulinami wiążącymi kortykosteroidy (CBG, Corticoid Binding Globulin). Zamiast tego, dienogest wiąże się niespecyficznie z albuminami surowicy krwi. Około 90% całkowitego stężenia dienogestu w surowicy występuje w postaci związanej z albuminami, podczas gdy pozostałe 10% krąży w postaci wolnej. Istotną cechą farmakokinetyki dienogestu jest fakt, że wzrost stężenia SHBG wywołany przez etynyloestradiol nie wpływa na wiązanie dienogestu z białkami osocza. Objętość dystrybucji dienogestu w organizmie wynosi od 37 do 45 litrów.⁸

Metabolizm dienogestu

Dienogest podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Główne szlaki jego biotransformacji to hydroksylacja oraz sprzęganie, które prowadzą do powstania licznych metabolitów. Co istotne, metabolity dienogestu są nieaktywne endokrynologicznie i zostają szybko usunięte z osocza. W osoczu ludzkim dominującą frakcją pozostaje niezmieniony dienogest. Całkowity klirens (Cl/F) dienogestu po jednorazowym podaniu wynosi 3,6 l/h.⁹

Eliminacja dienogestu

Stężenie dienogestu w surowicy krwi zmniejsza się ze stosunkowo długim okresem półtrwania wynoszącym około 9 godzin. Z organizmu wydalane są jedynie niewielkie ilości dienogestu w niezmienionej postaci, głównie z moczem. Po doustnym podaniu dienogestu w dawce 0,1 mg/kg masy ciała, wydalanie z moczem i kałem następuje w proporcji 3:2. Po przyjęciu doustnej dawki dienogestu, około 86% podanej dawki jest wydalane w ciągu 6 dni. Warto podkreślić, że proces eliminacji jest najintensywniejszy w początkowym okresie – aż 42% dawki jest wydalane już w ciągu pierwszych 24 godzin, głównie z moczem.¹⁰

Stan stacjonarny dienogestu

Ważnym aspektem farmakokinetyki dienogestu jest fakt, że stężenie SHBG w surowicy nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne tej substancji. Przy regularnym, raz dziennym dawkowaniu leku Aidee, stężenie dienogestu w surowicy krwi zwiększa się około 1,5-krotnie. Stan stacjonarny dienogestu osiągany jest stosunkowo szybko – po około 4 dniach regularnego stosowania leku.¹¹

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych

Implikacje kliniczne właściwości farmakokinetycznych

Znajomość właściwości farmakokinetycznych składników produktu leczniczego Aidee ma istotne znaczenie kliniczne. Wysoka biodostępność dienogestu (96%) w połączeniu z umiarkowaną biodostępnością etynyloestradiolu (44%) zapewnia skuteczne działanie terapeutyczne przy zastosowanym dawkowaniu. Stosunkowo długie okresy półtrwania obu substancji, zwłaszcza faza terminalna eliminacji etynyloestradiolu (10-20 godzin) oraz dienogestu (9 godzin), pozwalają na wygodne, jednokrotne podawanie leku w ciągu doby. Osiągnięcie stanu stacjonarnego po około 4 dniach stosowania dienogestu zapewnia stabilne stężenie substancji czynnej w organizmie przy regularnym stosowaniu leku.¹²