Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
AGARTHA 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku AGARTHA (wildagliptyna)

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa wildagliptyny, substancji czynnej leku AGARTHA, dostarczyły obszernych danych na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Badania te objęły ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, karcynogenności, wpływu na reprodukcję oraz specyficznych działań narządowych u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych.¹

Toksyczność sercowo-naczyniowa

W badaniach na psach zaobserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Wyznaczono dawkę, po podaniu której nie występowało takie działanie leku (NOAEL), wynoszącą 15 mg/kg masy ciała, co odpowiada ekspozycji 7-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi, ocenianego na podstawie parametru Cmax.²

Toksyczność płucna

W płucach szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych. Dawka niepowodująca tego działania niepożądanego wynosiła 25 mg/kg masy ciała u szczurów (5 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie AUC) oraz 750 mg/kg masy ciała u myszy (142 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi).³

Toksyczność przewodu pokarmowego

U psów zaobserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, obejmujące miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek również obecność krwi w kale. Nie ustalono dawki, która nie powodowałaby tych działań niepożądanych.⁴

Genotoksyczność

Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Jest to istotny element oceny bezpieczeństwa substancji czynnej, wskazujący na brak potencjału do uszkadzania materiału genetycznego.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka przeprowadzone na szczurach nie wykazały negatywnego wpływu wildagliptyny na płodność, zdolność do reprodukcji ani wczesny rozwój zarodka.⁶

Ocenę toksycznego działania na zarodek i płód przeprowadzono u szczurów i królików:

• U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber, co było związane ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki. Dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi).⁷
• U królików zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie w przypadku wystąpienia ciężkich działań toksycznych u matki. Dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi).⁸

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonym na szczurach obserwowano toksyczne działanie obejmujące przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1. Efekty te występowały jedynie w związku z toksycznym działaniem na organizm matki po podaniu produktu leczniczego w dawce ≥ 150 mg/kg masy ciała.⁹

Badania karcynogenności

Przeprowadzono dwuletnie badanie karcynogenności na szczurach, którym podawano wildagliptynę w dawkach do 900 mg/kg masy ciała (około 200 razy większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). W tym badaniu nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów związanych ze stosowaniem wildagliptyny.¹⁰

W innym dwuletnim badaniu karcynogenności przeprowadzonym na myszach, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała, zaobserwowano:

• Zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków – dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła 500 mg/kg masy ciała (59 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi)¹¹
• Zwiększoną częstość występowania naczyniakomięsaka krwionośnego – dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła 100 mg/kg masy ciała (16 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi)¹²

Zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Wniosek ten oparto na następujących przesłankach: brak działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowanie guzów tylko u jednego gatunku oraz duża ekspozycja na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy.¹³

Toksyczność skórna

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym przeprowadzonym na małpach cynomolgus zaobserwowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg masy ciała/dobę. Zmiany te były zlokalizowane głównie na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie).¹⁴

Przy dawce 5 mg/kg masy ciała/dobę (ekspozycja na produkt leczniczy w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze, które znikały pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.¹⁵

Przy wyższych dawkach (≥ 20 mg/kg masy ciała/dobę, odpowiadających ekspozycji około 3 razy większej od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) stwierdzano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym.¹⁶

Zmiany martwicze ogona obserwowano po zastosowaniu dawki ≥ 80 mg/kg masy ciała/dobę. Należy podkreślić, że zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg masy ciała/dobę.¹⁷