Właściwości farmakokinetyczne
AGARTHA 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne wildagliptyny

Wildagliptyna, substancja czynna leku AGARTHA (50 mg, tabletki), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także różnic w farmakokinetyce w szczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Wildagliptyna po podaniu doustnym na czczo charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) już po 1,7 godziny. Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny, nie wpływając jednak na całkowitą ekspozycję na lek, wyrażoną jako pole pod krzywą (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 19%, jednak zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Całkowita biodostępność wildagliptyny wynosi 85%. Ze względu na brak istotnego wpływu pokarmu na profil farmakokinetyczny, lek AGARTHA można podawać zarówno podczas posiłków, jak i bez pokarmów.²

Dystrybucja

Wildagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym zaledwie 9,3%. Substancja ta jest równomiernie rozmieszczona między osoczem a krwinkami czerwonymi. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym (Vss) po podaniu dożylnym wynosi 71 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku poza naczynia krwionośne, do tkanek organizmu.³

Metabolizm

U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny, bo aż 69%, podlega procesom metabolicznym. Główny metabolit oznaczony jako LAY 151 stanowi 57% dawki i powstaje w wyniku hydrolizy grupy cyjanowej. Metabolit ten jest farmakologicznie nieaktywny. Kolejnymi metabolitami są glukuronid (BQS867) oraz produkty hydrolizy amidu, stanowiące 4% dawki. Dane uzyskane z badań in vitro na mikrosomach nerki ludzkiej wskazują, że nerka może być jednym z głównych narządów odpowiedzialnych za hydrolizę wildagliptyny do jej głównego nieaktywnego metabolitu LAY151.⁴

Badania na szczurach z niedoborem peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) wykazały, że enzym ten częściowo uczestniczy w procesie hydrolizy wildagliptyny. Co istotne, wildagliptyna nie jest metabolizowana w znaczącym stopniu przez enzymy cytochromu P450 (CYP 450). Z tego względu nie należy oczekiwać, że klirens metaboliczny wildagliptyny będzie zależał od jednocześnie przyjmowanych leków będących inhibitorami lub induktorami enzymów CYP 450.⁵

Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Istnieje zatem niewielkie prawdopodobieństwo, by wildagliptyna wpływała na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, takie jak CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5.⁶

Eliminacja

Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej izotopem węgla 14C, około 85% dawki jest wydalane z moczem, a pozostałe 15% z kałem. Po podaniu doustnym, 23% dawki wildagliptyny jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy wynosi 4 l/h, a klirens nerkowy 13 l/h.⁷

Okres półtrwania wildagliptyny w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny, natomiast po podaniu doustnym wydłuża się do około 3 godzin.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Zarówno maksymalne stężenia w osoczu (Cmax), jak i pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) dla wildagliptyny zwiększają się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych, co wskazuje na liniową farmakokinetykę leku.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ płci

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny między zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg/dobę) było większe o 32%, przy jednoczesnym 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu, w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami (w wieku 18-40 lat). Zmiany te nie są jednak uważane za klinicznie istotne. Skuteczność hamowania aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku pacjentów.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę wildagliptyny badano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ocenianymi według skali Child-Pugh (od 6 punktów dla zaburzeń łagodnych do 12 punktów dla zaburzeń ciężkich). Wyniki porównano z parametrami farmakokinetycznymi u osób zdrowych.¹²

Ekspozycja na wildagliptynę po podaniu pojedynczej dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zmniejszała się odpowiednio o 20% i 8%. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się o 22%. Maksymalna zmiana (zwiększenie lub zmniejszenie) wpływu wildagliptyny na organizm wynosi około 30%, co jest uznawane za klinicznie nieistotne. Nie zaobserwowano korelacji pomiędzy nasileniem choroby wątroby a zmianami dotyczącymi całkowitej ekspozycji na wildagliptynę.¹³

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu z wielokrotnym dawkowaniem oceniano farmakokinetykę wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę u pacjentów z różnym stopniem przewlekłych zaburzeń czynności nerek, określanym na podstawie klirensu kreatyniny:<sup data-drug="AGARTHA" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W otwartym badaniu z wielokrotnym dawkowaniem oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki terapeutycznej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia czynności nerek, określonego na podstawie klirensu kreatyniny (łagodne: 50 do < 80 ml/min, umiarkowane: 30 do < 50 ml/min oraz ciężkie: 14

• Łagodne zaburzenia: klirens kreatyniny 50 do < 80 ml/min
• Umiarkowane zaburzenia: klirens kreatyniny 30 do < 50 ml/min
• Ciężkie zaburzenia: klirens kreatyniny < 30 ml/min

Pole pod krzywą (AUC) wildagliptyny zwiększyło się średnio 1,4-, 1,7- oraz 2-krotnie, odpowiednio u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Ekspozycja na metabolity LAY151 i BQS867 zwiększyła się jeszcze bardziej – odpowiednio 1,5-, 3- oraz 7-krotnie u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Ograniczone dane dotyczące pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wskazują, że ekspozycja na wildagliptynę jest porównywalna z ekspozycją u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stężenia metabolitu LAY151 były około 2-3-krotnie większe niż u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Podczas 3-4 godzinnej hemodializy rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku, wildagliptyna była usuwana z organizmu w niewielkim stopniu, jedynie w około 3%.¹⁷

Grupy etniczne

Ograniczone dane sugerują, że przynależność do określonej grupy etnicznej nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.¹⁸