Właściwości farmakodynamiczne

AGARTHA (wildagliptyna) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w leczeniu cukrzycy, inhibitorów peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4), kod ATC: A10BH02. Jest silnym selektywnym inhibitorem DPP-4, zaliczanym do leków z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa.¹

Mechanizm działania

Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie aktywności DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu 1) i GIP (żołądkowego peptydu hamującego), zarówno na czczo jak i po posiłku.²

Działanie farmakodynamiczne

Zwiększenie endogennego stężenia inkretyn przez wildagliptynę poprawia wrażliwość komórek beta na glukozę, co skutkuje lepszym wydzielaniem insuliny zależnym od glukozy. Leczenie wildagliptyną w dawce od 50 do 100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiało markery czynności komórek beta, w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. Co istotne, u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy.³

Wildagliptyna, poprzez zwiększenie endogennego stężenia GLP-1, poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, co prowadzi do wydzielania glukagonu w stężeniu bardziej dostosowanym do stężenia glukozy. Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, będące wynikiem zwiększonego stężenia inkretyn, skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy na czczo i po posiłku, a w konsekwencji – zmniejszeniem glikemii.⁴

Warto podkreślić, że podczas leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądkowego.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dane demograficzne badanych populacji

W badaniach klinicznych wildagliptyny uczestniczyło ponad 15 000 pacjentów z cukrzycą typu 2, w badaniach trwających maksymalnie ponad 2 lata, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo lub substancją czynną. Wildagliptynę w dawce dobowej 50 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę podawano ponad 9 000 pacjentom. Wśród nich było ponad 5 000 mężczyzn i ponad 4 000 kobiet otrzymujących wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę. Ponad 1 900 pacjentów otrzymujących wildagliptynę w podanych dawkach było w wieku ≥ 65 lat.⁶

Ogólna skuteczność kliniczna

Wildagliptyna, stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika lub tiazolidynodionem, na ogół poprawiała kontrolę glikemii, co wykazano na podstawie klinicznie istotnej redukcji HbA1c w punkcie końcowym względem wartości wyjściowych. W badaniach klinicznych działanie wildagliptyny, polegające na zmniejszeniu HbA1c, było silniejsze u pacjentów z większą wyjściową wartością HbA1c.⁷

Porównanie z innymi lekami przeciwcukrzycowymi

W 52-tygodniowym badaniu z podwójnie zaślepioną próbą porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z metforminą (do 2 g/dobę), oba leki wykazały istotne zmniejszenie HbA1c – wildagliptyna o 1%, a metformina o 1,6%. Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi jednego leczenia nad drugim, jednak pacjenci leczeni wildagliptyną zgłaszali znacząco rzadziej niepożądane reakcje żołądkowo-jelitowe w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą.⁸

W 24-tygodniowym badaniu porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z rozyglitazonem (8 mg raz na dobę), średnia redukcja HbA1c wynosiła 1,20% dla wildagliptyny i 1,48% dla rozyglitazonu u pacjentów ze średnią wyjściową wartością HbA1c wynoszącą 8,7%. Istotną różnicą było to, że pacjenci otrzymujący rozyglitazon przybrali na wadze średnio o 1,6 kg, podczas gdy pacjenci leczeni wildagliptyną nie wykazali zwiększenia masy ciała (-0,3 kg). Ponadto częstość występowania obrzęków obwodowych była mniejsza w grupie wildagliptyny (2,1%) niż rozyglitazonu (4,1%).⁹

W 2-letnim badaniu klinicznym porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (do 320 mg/dobę), po dwóch latach średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,6% wynosiła 0,5% dla wildagliptyny i 0,6% dla gliklazydu. Statystyczne założenia non-inferiority nie zostały osiągnięte, jednak stosowanie wildagliptyny wiązało się z mniejszą liczbą zdarzeń hipoglikemii (0,7%) niż podczas stosowania gliklazydu (1,7%).¹⁰

Badania leczenia skojarzonego

W 24-tygodniowym badaniu porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa: 2020 mg), średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej 8,4% wynosiła 0,9% dla wildagliptyny z metforminą i 1,0% dla pioglitazonu z metforminą. Istotną korzyścią leczenia wildagliptyną był mniejszy przyrost masy ciała (0,3 kg) w porównaniu do pioglitazonu (1,9 kg).¹¹

W 2-letnim badaniu porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z glimepirydem (do 6 mg/dobę, średnia dawka 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa 1894 mg), po 1 roku średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej 7,3% wynosiła 0,4% dla wildagliptyny z metforminą i 0,5% dla glimepirydu z metforminą. Zmiana masy ciała dla wildagliptyny wynosiła -0,2 kg, natomiast dla glimepirydu +1,6 kg. Częstość występowania hipoglikemii była znacząco niższa w grupie wildagliptyny (1,7%) w porównaniu z glimepirydem (16,2%). Po 2 latach wartości HbA1c były podobne w obu grupach, a różnice w masie ciała i częstości hipoglikemii utrzymywały się.¹²

W 52-tygodniowym badaniu porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (średnia dawka dobowa 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych metforminą, po roku zmniejszenie HbA1c wyniosło średnio 0,81% dla wildagliptyny z metforminą (wyjściowe HbA1c 8,4%) oraz 0,85% dla gliklazydu z metforminą (wyjściowe HbA1c 8,5%). Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi jednego leczenia nad drugim (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała dla wildagliptyny wynosiła +0,1 kg, a dla gliklazydu +1,4 kg.¹³

Terapia początkowa i leczenie trójlekowe

W 24-tygodniowym badaniu oceniającym skuteczność terapii początkowej produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka zwiększana stopniowo do 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) u nieleczonych wcześniej pacjentów, uzyskano następujące redukcje HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej 8,6%:

• wildagliptyna z metforminą (50 mg/1000 mg dwa razy na dobę): zmniejszenie o 1,82%
• wildagliptyna z metforminą (50 mg/500 mg dwa razy na dobę): zmniejszenie o 1,61%
• metformina (1000 mg dwa razy na dobę): zmniejszenie o 1,36%
• wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę): zmniejszenie o 1,09%

U pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥10,0% obserwowano większą redukcję HbA1c.¹⁴

W 24-tygodniowym badaniu oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (≥4 mg na dobę) u 318 pacjentów, wykazano znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. Po korekcie względem placebo, wartość HbA1c zmniejszyła się średnio o 0,76% w stosunku do średniej wyjściowej wartości 8,8%.¹⁵

Stosowanie u pacjentów ze szczególnymi populacjami

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo oceniano wyniki leczenia wildagliptyną w dawce 50 mg raz na dobę u 515 pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z umiarkowanymi (n=294) lub ciężkimi (n=221) zaburzeniami czynności nerek. Na początku leczenia 68,8% pacjentów z umiarkowanymi i 80,5% z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek otrzymywało insulinę (średnia dawka dobowa wynosiła odpowiednio 56 i 51,6 jednostek). Wildagliptyna istotnie zmniejszała wartość HbA1c w porównaniu z placebo zarówno u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (różnica -0,53% od wartości wyjściowej 7,9%), jak i z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (różnica -0,56% od wartości wyjściowej 7,7%).¹⁶

Stosowanie z insuliną

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u 449 pacjentów oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek). Pacjenci jednocześnie stosowali metforminę (n=276) lub nie stosowali jej (n=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo – w całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie skorygowane względem placebo wyniosło -0,72% (od wyjściowej wartości 8,8%). W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez jej stosowania, średnie zmniejszenie wartości HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% w grupie wildagliptyny i 7,2% w grupie placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie doszło do znaczącego zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), podczas gdy u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg).¹⁷

W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2, niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%). Co ważne, częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny (22,9%) niż w grupie placebo (29,6%).¹⁸

Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca

W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, podwójnie zaślepionym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zastoinową niewydolnością serca (stopień I-III wg NYHA) oceniano wpływ wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę (n=128) w porównaniu z placebo (n=126) na frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF). Podawanie wildagliptyny nie było związane ze zmianami czynności lewej komory lub pogorszeniem wcześniej występującej zastoinowej niewydolności serca. Ogółem, liczba ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych była zrównoważona pomiędzy grupami. U pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną wystąpiło więcej zdarzeń dotyczących serca niż u pacjentów otrzymujących placebo, jednak dysponowano wyjściowymi czynnikami ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, których bilans był korzystniejszy dla placebo, a mała liczba zdarzeń uniemożliwiła sformułowanie wiążących wniosków. Wildagliptyna powodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo (różnica 0,6%) od średniej wartości wyjściowej 7,8% w 16 tygodniu. W podgrupie pacjentów z niewydolnością serca stopnia III zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo było mniejsze (różnica 0,3%), jednak wniosek ten był ograniczony ze względu na małą liczbę pacjentów (n=44). Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji była niska i wynosiła 4,7% w grupie wildagliptyny i 5,6% w grupie placebo.¹⁹

Badanie VERIFY – wczesne leczenie skojarzone

Przeprowadzono pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby (VERIFY) z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Badanie miało na celu ocenę skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) w porównaniu ze standardowym leczeniem początkowym metforminą w monoterapii, po którym następowało leczenie skojarzone z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego) (N=1003). Schemat leczenia skojarzonego wildagliptyną (50 mg dwa razy na dobę) z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (wartość HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą w 5-letnim okresie trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej (wartość HbA1c ≥7%) wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego.²⁰

Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych

W meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych), wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych. Punkt końcowy złożony z ocenionych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) obejmujących ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE wystąpiło u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70).²¹

Wyniki skuteczności w badaniach klinicznych (tabela)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego referencyjnego zawierającego wildagliptynę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.²²