Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje między tadalafilem a innymi produktami leczniczymi zostały przebadane z użyciem dawek 10 mg i (lub) 20 mg. Należy zwrócić uwagę, że niektóre badania przeprowadzono wyłącznie z dawką 10 mg, co oznacza, że nie można wykluczyć występowania istotnych klinicznie interakcji w przypadku zastosowania wyższych dawek tadalafilu¹.

Metabolizm tadalafilu i wpływ innych substancji

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 układu cytochromu P450. Interakcje z inhibitorami i induktorami tego enzymu mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę tadalafilu, co jest istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa i skuteczności terapii².

Inhibitory cytochromu P450

Selektywne inhibitory CYP3A4 mogą znacząco zwiększać ekspozycję na tadalafil:

• Ketokonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o 15%³
• Ketokonazol w dawce 400 mg na dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%⁴
• Ritonawir (inhibitor proteazy, 200 mg dwa razy na dobę), który hamuje aktywność CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) dwukrotnie, nie wpływając na Cmax⁵

Inne inhibitory CYP3A4, takie jak sakwinawir, erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol oraz sok grejpfrutowy, należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, ponieważ mogą prowadzić do zwiększenia stężenia tadalafilu w osoczu, co zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych⁶.

Nośniki transportu leku

Znaczenie nośników, takich jak p-glikoproteina, w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane. Istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami na skutek hamowania aktywności tych nośników, co należy brać pod uwagę przy jednoczesnym stosowaniu leków mogących wpływać na białka transportowe⁷.

Induktory cytochromu P450

Leki indukujące aktywność CYP3A4 mogą znacząco obniżać stężenie tadalafilu:

• Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu aż o 88% w porównaniu z podaniem samego tadalafilu w dawce 10 mg⁸
• Inne induktory CYP3A4 (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) również mogą obniżać stężenie tadalafilu w osoczu, potencjalnie zmniejszając jego skuteczność terapeutyczną⁹

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Tadalafil wyraźnie nasila hipotensyjne działanie azotanów, co potwierdzono w badaniach klinicznych dla dawek 5 mg, 10 mg i 20 mg. Z tego powodu jednoczesne stosowanie tadalafilu i azotanów organicznych w jakiejkolwiek postaci jest bezwzględnie przeciwwskazane¹⁰.

Badania kliniczne z udziałem 150 osób wykazały, że interakcje między tadalafilem (20 mg) a nitrogliceryną (0,4 mg podawana podjęzykowo) utrzymują się ponad 24 godziny i nie są wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. Jeżeli w sytuacji zagrażającej życiu konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od zażycia tadalafilu. W takiej sytuacji azotany powinny być podawane pod ścisłym nadzorem medycznym z monitorowaniem parametrów układu krążenia¹¹.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu i leków blokujących receptory α-adrenergiczne:

• Doksazosyna (4 mg lub 8 mg na dobę) stosowana jednocześnie z tadalafilem (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku α-adrenolitycznego. Ten efekt utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może prowadzić do omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków¹²
• W przypadku alfuzosyny i tamsulozyny nie zaobserwowano podobnych działań, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Terapię należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowywać¹³

Tadalafil (10 mg lub 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z większością badanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych, w tym z lekami blokującymi kanały wapniowe (amlodypina), inhibitorami ACE (enalapril), lekami blokującymi receptory β-adrenergiczne (metoprolol), tiazydowymi lekami moczopędnymi (bendrofluazyd) i lekami blokującymi receptory angiotensyny II¹⁴.

U pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, tadalafil w dawce 20 mg może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego, które jest zwykle niewielkie i nie ma znaczenia klinicznego, z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne. Jednak pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia spadku ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych¹⁵.

Riocyguat

Jednoczesne stosowanie tadalafilu z riocyguatem jest przeciwwskazane. Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 (w tym tadalafilu) i riocyguatu. Nie stwierdzono korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia¹⁶.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu (5 mg) z finasterydem (5 mg) oraz placebo z finasterydem (5 mg) w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Jednak z uwagi na brak formalnego badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, zalecana jest ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków¹⁷.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Zaobserwowano jedynie niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Chociaż ten efekt jest niewielki i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego, należy o nim pamiętać przy jednoczesnym stosowaniu tych leków¹⁸.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu podawanego doustnie. Podobnego zwiększenia biodostępności można się spodziewać w przypadku doustnego podania terbutaliny, chociaż kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało określone¹⁹.

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawce 10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Ponadto, nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem²⁰.

Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi wywołanego przez alkohol (0,7 g/kg, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu dla mężczyzny o masie ciała 80 kg). Jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne²¹.

Przy mniejszych dawkach alkoholu (0,6 g/kg) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy pojawiały się z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze²².

Inne potencjalne interakcje

Tadalafil nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na leki metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19²³.

Szczególne interakcje:

• Warfaryna: Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9) oraz nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę²⁴
• Kwas acetylosalicylowy: Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększał wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy²⁵
• Leki przeciwcukrzycowe: Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu²⁶

Tabela interakcji tadalafilu z innymi produktami leczniczymi