Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna produktu leczniczego Adalift (20 mg, tabletki powlekane), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Jest to związek wykazujący specyficzne działanie na układ erekcyjny poprzez wpływ na mechanizmy biochemiczne odpowiedzialne za wzwód prącia.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Mechanizm działania tadalafilu jest ściśle powiązany z fizjologicznym procesem erekcji. Podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu w tkankach prącia. Zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych, co skutkuje relaksacją mięśni gładkich i zwiększonym napływem krwi do prącia, umożliwiając uzyskanie i utrzymanie erekcji. Istotnym aspektem działania tadalafilu jest fakt, że nie wywołuje on erekcji przy braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność działania

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec enzymu PDE5 w porównaniu z innymi fosfodiesterazami. Tadalafil wykazuje ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na enzymy PDE1, PDE2 i PDE4, które występują w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach. Podobną selektywność (>10 000 razy) tadalafil wykazuje wobec PDE5 w porównaniu z PDE3 – enzymem znajdującym się w sercu i naczyniach krwionośnych, co ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>3}

Szczególnie istotna jest selektywność tadalafilu wobec enzymów związanych z percepcją wzrokową. Tadalafil wykazuje około 700 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 – enzym znajdujący się w siatkówce oka i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Tadalafil działa również ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy z grupy PDE7 do PDE10, co potwierdza jego wysoką specyficzność działania.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>4}

Skuteczność kliniczna tadalafilu

Czas działania

Istotną cechą farmakodynamiczną tadalafilu jest jego długi czas działania. Wyniki trzech badań klinicznych z udziałem 1 054 niehospitalizowanych pacjentów potwierdziły, że tadalafil poprawia erekcję i zdolność do odbycia udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od przyjęcia leku. Co więcej, korzystny efekt terapeutyczny w postaci zdolności do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego jest obserwowany już po 16 minutach od zażycia tadalafilu.⁵

Wpływ na parametry hemodynamiczne

Badania u zdrowych ochotników wykazały, że tadalafil w porównaniu z placebo nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na ciśnienie tętnicze krwi, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. W pozycji leżącej obserwowano średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego jedynie o 1,6/0,8 mm Hg, a w pozycji stojącej o 0,2/4,6 mm Hg. Tadalafil nie wpływał również istotnie na częstość akcji serca, co świadczy o jego korzystnym profilu bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego.⁶

Wpływ na widzenie

Ze względu na pewne powinowactwo tadalafilu do PDE6 występującej w siatkówce oka, przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ leku na wzrok. W testach wykorzystujących 100-kolorowy test Farnswortha-Munsella nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego), co potwierdza niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. Doniesienia o zmianach widzenia barw w badaniach klinicznych były rzadkie (poniżej 0,1% przypadków), co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo tadalafilu w kontekście funkcji wzrokowych.<sup data-drug="Adalift" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (7

Wpływ na spermatogenezę

Tadalafil został przebadany pod kątem potencjalnego wpływu na spermatogenezę w trzech dedykowanych badaniach klinicznych. Dwa badania trwały 6 miesięcy (tadalafil w dawce 10 mg i 20 mg), jedno trwało 9 miesięcy (tadalafil w dawce 20 mg). W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak uznano, że zmiany te prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego. Co istotne, nie stwierdzono wpływu tadalafilu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników, a także stężenie hormonu folikulotropowego, które są kluczowymi wskaźnikami prawidłowej funkcji rozrodczej.⁸

Skuteczność w różnych populacjach pacjentów

Tadalafil został przebadany w szerokim zakresie dawek (od 2 do 100 mg) w 16 różnych badaniach klinicznych, obejmujących dużą i zróżnicowaną populację 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji. Badana grupa charakteryzowała się:

• Różnym stopniem nasilenia zaburzeń erekcji (łagodne, umiarkowane, ciężkie)
• Różnorodną etiologią zaburzeń
• Szerokim przedziałem wiekowym (21-85 lat)
• Zróżnicowaniem etnicznym

Większość uczestników badań (ponad 50%) zgłaszała zaburzenia erekcji trwające co najmniej rok, co wskazuje na przewlekły charakter problemu. Wyniki badań jasno wskazują na wysoką skuteczność tadalafilu – poprawę erekcji zgłosiło 81% pacjentów przyjmujących tadalafil w porównaniu z 35% w grupie placebo.⁹

Skuteczność tadalafilu wykazano we wszystkich grupach pacjentów, niezależnie od nasilenia zaburzeń erekcji:

W podstawowych badaniach skuteczności wykazano również, że w grupie pacjentów stosujących tadalafil, 75% stosunków płciowych było udanych, w porównaniu z jedynie 32% w grupie placebo. Te wyniki potwierdzają wysoką skuteczność tadalafilu zarówno w subiektywnej ocenie pacjentów, jak i w obiektywnych parametrach określających powodzenie aktywności seksualnej.¹⁰

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniami rdzenia kręgowego

Tadalafil wykazuje także skuteczność w specyficznych populacjach pacjentów z zaburzeniami erekcji. W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo), tadalafil istotnie poprawiał funkcję erekcyjną. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka dostosowywana według potrzeb pacjenta) wynosił 48%, podczas gdy w grupie placebo tylko 17%. Te wyniki potwierdzają skuteczność tadalafilu również w grupie pacjentów, u których zaburzenia erekcji mają etiologię neurologiczną.¹¹

Badania w populacji pediatrycznej

Tadalafil został przebadany również w populacji pediatrycznej, choć nie w kontekście zaburzeń erekcji. W jednym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD) nie wykazano skuteczności leku. Badanie to miało strukturę randomizowaną, kontrolowaną placebo, prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych. Uczestniczyło w nim 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy, którzy byli losowo przydzielani do trzech grup:

• grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie
• grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie
• grupa otrzymująca placebo

Badanie trwało 48 tygodni i oceniało wpływ tadalafilu na spowolnienie utraty zdolności motorycznej mierzonej testem 6-minutowego marszu (6MWD). Wyniki badania nie wykazały skuteczności tadalafilu w tym wskazaniu. Średnia zmiana 6MWD obliczona metodą najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307 vs placebo)
• -59,1 metrów w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538 vs placebo)

Podobnie, nie wykazano skuteczności w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Co istotne, całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania tadalafilu w tej populacji były zasadniczo zgodne z jego znanym profilem bezpieczeństwa oraz działaniami niepożądanymi przewidywanymi u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹²

Należy zaznaczyć, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co jest zgodne z faktem, że produkt Adalift nie jest wskazany do stosowania u pacjentów poniżej 18 roku życia.¹³