Właściwości farmakokinetyczne syldenafilu

Produkt leczniczy Actigra Forte zawiera 50 mg syldenafilu w postaci syldenafilu cytrynianu. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne substancji czynnej, obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji z organizmu, a także specyficzne aspekty farmakokinetyczne w wybranych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Przy podaniu na czczo, maksymalne stężenia w surowicy krwi osiągane są w czasie od 30 do 120 minut (średnio 60 minut). Biodostępność substancji po podaniu doustnym wynosi średnio 41%, przy czym zaobserwowano znaczne indywidualne różnice w zakresie od 25% do 63%.²

W zakresie dawek terapeutycznych (25-100 mg) wartości parametrów farmakokinetycznych, takich jak AUC (pole pod krzywą stężenia względem czasu) oraz Cmax (maksymalne stężenie w osoczu), zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki syldenafilu.³

Warto zaznaczyć, że przyjmowanie syldenafilu podczas posiłku istotnie wpływa na parametry wchłaniania leku. Obserwuje się wówczas opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 60 minut oraz zmniejszenie wartości Cmax średnio o 29%.⁴

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (Vd) wynosi 105 l, co wskazuje na dobre przenikanie substancji czynnej do tkanek organizmu.⁵

Po zastosowaniu pojedynczej dawki 100 mg, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu wynosi około 440 ng/ml (z współczynnikiem zmienności CV 40%). Zarówno syldenafil, jak i jego główny krążący metabolit (N-demetylowy) charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 96%. W konsekwencji, średnie maksymalne stężenie wolnej (niezwiązanej) postaci syldenafilu wynosi 18 ng/ml (38 nM). Istotne jest, że stopień wiązania z białkami osocza nie zależy od całkowitego stężenia leku.⁶

Badania wykazały, że w ejakulacie zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo 100 mg syldenafilu, po 90 minutach znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng).⁷

Metabolizm

Syldenafil podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, głównie za pośrednictwem układu enzymów mikrosomalnych. Głównym enzymem odpowiedzialnym za biotransformację jest izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, natomiast izoenzym CYP2C9 uczestniczy w procesie metabolizmu w mniejszym stopniu.⁸

Głównym metabolitem syldenafilu jest pochodna powstająca w wyniku N-demetylacji. Metabolit ten wykazuje profil farmakologiczny zbliżony do związku macierzystego, z selektywnością względem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5). Aktywność N-demetylo metabolitu w stosunku do PDE5 określono in vitro na około 50% siły działania leku macierzystego. Stężenie tego metabolitu w osoczu odpowiada około 40% stężenia syldenafilu. N-demetylo metabolit podlega dalszym przemianom metabolicznym, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godzin.⁹

Eliminacja

Całkowity klirens syldenafilu z organizmu wynosi 41 l/godz., co przekłada się na okres półtrwania w zakresie 3-5 godzin.¹⁰

Syldenafil, niezależnie od drogi podania (doustnej czy dożylnej), jest wydalany głównie w postaci metabolitów. Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, którą usuwane jest około 80% dawki doustnej. Mniejsza część (około 13% dawki doustnej) jest wydalana z moczem.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w wieku ≥65 lat obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych syldenafilu w porównaniu do osób młodszych (18-45 lat). Główną różnicą jest zmniejszony klirens leku, co prowadzi do zwiększenia stężenia zarówno syldenafilu, jak i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu o około 90%.¹²

Dodatkowo, ze względu na zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami osocza, stężenie wolnej (farmakologicznie aktywnej) frakcji syldenafilu u osób starszych zwiększa się o około 40%.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę syldenafilu zależy od stopnia niewydolności:

• Niewielkie lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) – farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg pozostaje niezmieniona. Obserwuje się natomiast zwiększenie AUC i Cmax N-demetylo metabolitu odpowiednio o 126% i 73% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Ze względu na dużą zmienność osobniczą, różnice te nie są jednak statystycznie istotne.¹⁴
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) – klirens syldenafilu ulega wyraźnemu zmniejszeniu, co prowadzi do znaczącego wzrostu AUC i Cmax syldenafilu odpowiednio o 100% i 88% w porównaniu do osób bez niewydolności nerek w tym samym wieku. Dodatkowo, znacznie zwiększają się wartości AUC (o 79%) i Cmax (o 200%) N-demetylo metabolitu.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwowane są istotne zmiany w farmakokinetyce syldenafilu:

• Łagodna i umiarkowana marskość wątroby (klasy A i B według klasyfikacji Child-Pugh) – klirens syldenafilu ulega zmniejszeniu, co powoduje znaczący wzrost wartości AUC (o 84%) i Cmax (o 47%) w porównaniu do osób bez zaburzeń czynności wątroby w tym samym wieku.¹⁶
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby – brak danych dotyczących farmakokinetyki syldenafilu w tej grupie pacjentów, gdyż nie przeprowadzono odpowiednich badań.¹⁷