Właściwości farmakodynamiczne
Actigra Forte 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu

Syldenafil, substancja czynna produktu leczniczego Actigra Forte, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03). Jest to preparat przeznaczony do doustnego leczenia zaburzeń erekcji, którego mechanizm działania opiera się na przywracaniu zaburzonego mechanizmu erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia w odpowiedzi na pobudzenie seksualne.¹

Mechanizm działania

Fizjologiczny mechanizm odpowiedzialny za erekcję prącia opiera się na uwalnianiu tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia poziomu cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Podwyższone stężenie cGMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, umożliwiając napływ krwi do prącia.²

Syldenafil jest silnym selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Poprzez zahamowanie aktywności PDE5, syldenafil powoduje wzrost stężenia cGMP w ciałach jamistych, co skutkuje erekcją. Należy podkreślić, że syldenafil nie wykazuje bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, natomiast znacząco nasila rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę. Co istotne, pobudzenie seksualne jest niezbędne, aby syldenafil mógł wywierać zamierzone działanie farmakologiczne.³

Selektywność względem izoenzymów fosfodiesterazy

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu wobec izoenzymu PDE5 w porównaniu do innych fosfodiesteraz. Syldenafil działa:⁴

• 10-krotnie bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE6 (izoenzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych przez siatkówkę oka)⁵
• 80-krotnie bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE1 (przy maksymalnych zalecanych dawkach)⁶
• ponad 700-krotnie bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11⁷
• ponad 4000-krotnie bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE3 (izoenzym fosfodiesterazy swoistej względem cAMP, wpływający na kurczliwość mięśnia sercowego)⁸

Skuteczność kliniczna

Czas działania syldenafilu

Przeprowadzono dwa badania kliniczne z wykorzystaniem pletyzmografii penisa (RigiScan) w celu oceny przedziału czasowego, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne:⁹

• W pierwszym badaniu u pacjentów otrzymujących syldenafil na czczo, mediana czasu osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosiła 25 minut (zakres: 12-37 minut)¹⁰
• Drugie badanie wykazało, że syldenafil może wywoływać erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet po 4-5 godzinach od przyjęcia¹¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Syldenafil powoduje niewielkie i przejściowe obniżenie ciśnienia krwi, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego:¹²

• Po doustnej dawce 100 mg średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (w pozycji leżącej) wynosiło 8,4 mmHg¹³
• Odpowiadająca temu zmiana ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosiła 5,5 mmHg¹⁴

Działanie hipotensyjne syldenafilu wiąże się z jego właściwościami rozszerzającymi naczynia krwionośne, prawdopodobnie poprzez zwiększenie poziomu cGMP w mięśniówce naczyń. Jednorazowe dawki do 100 mg u zdrowych ochotników nie powodowały klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG.¹⁵

W badaniu hemodynamicznym u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD, >70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) po podaniu pojedynczej doustnej dawki syldenafilu 100 mg zaobserwowano:^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej)”>16}

• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w spoczynku odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych¹⁷
• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%¹⁸
• Brak wpływu na pojemność minutową serca i brak pogorszenia przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe¹⁹

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym u 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną dławicą piersiową, regularnie przyjmujących leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów), nie wykazano istotnych klinicznie różnic w czasie wystąpienia objawów dławicy piersiowej między pacjentami otrzymującymi syldenafil i placebo.²⁰

Wpływ na wzrok

U niektórych osób obserwowano niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego/zielonego) godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg, które ustępowało po 2 godzinach od przyjęcia leku. Mechanizmem odpowiedzialnym za te zaburzenia jest prawdopodobnie zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6, uczestniczącego w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce.²¹

Syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia. W niewielkim badaniu kontrolowanym placebo u 9 pacjentów z wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na parametry okulistyczne, takie jak:²²

• Ostrość widzenia
• Test siatki Amslera
• Test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne
• Perymetr Humphreya
• Wrażliwość na światło²³

Wpływ na plemniki

Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian w ruchliwości ani morfologii plemników.²⁴

Wyniki badań klinicznych

W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat, reprezentujących różnorodne grupy kliniczne:²⁵

Z badań klinicznych były wykluczone lub niewystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów: pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.²⁶

Skuteczność leczenia w zależności od dawki

W badaniach klinicznych z zastosowaniem stałej dawki syldenafilu, poprawę erekcji stwierdzono u:²⁷

• 62% pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg
• 74% pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg
• 82% pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg
• 25% pacjentów otrzymujących placebo

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość przerwania terapii syldenafilem była niska i podobna do obserwowanej w grupie placebo.²⁸

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Biorąc pod uwagę wyniki wszystkich badań klinicznych, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu różnił się w zależności od grupy klinicznej:²⁹

W badaniach długookresowych, bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie.³⁰

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktów leczniczych zawierających syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.³¹