Właściwości farmakodynamiczne
ACEBIS 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku ACEBIS

Produkt leczniczy ACEBIS należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inhibitory ACE w innych kombinacjach (kod ATC: C09BX05). Preparat zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i bisoprolol fumaran, które wykazują synergistyczne działanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego i chorób układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania substancji czynnych

Bisoprolol jest wysoce wybiórczym beta1-adrenolitykiem, pozbawionym wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej oraz istotnego klinicznie działania stabilizującego błony komórkowe. Charakteryzuje się małym powinowactwem do receptorów beta2 znajdujących się w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń, a także do receptorów beta2 uczestniczących w regulacji metabolicznej. Dzięki tej selektywności bisoprolol zwykle nie wpływa na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od receptorów beta2. Co istotne, selektywne działanie na receptory beta1-adrenergiczne utrzymuje się również po przekroczeniu dawek terapeutycznych.²

Ramipryl jest prolekiem, którego aktywny metabolit – ramiprylat – hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (znaną również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w osoczu i tkankach, katalizując konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu zwężającym naczynia krwionośne. Dodatkowo enzym ten uczestniczy w katabolizmie bradykininy – związku rozszerzającego naczynia. Hamowanie wytwarzania angiotensyny II i blokowanie rozkładu bradykininy prowadzą do efektu wazodylatacyjnego. Ponieważ angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje jednocześnie zmniejszenie sekrecji tego hormonu. Warto podkreślić, że reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest zwykle słabsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z niższą aktywnością reniny występującą w tej populacji.³

Działanie farmakodynamiczne składników

Działanie bisoprololu

Bisoprolol nie wykazuje znaczącego działania inotropowego ujemnego. Maksymalne działanie farmakologiczne osiąga po 3-4 godzinach od podania. Ze względu na długi okres półtrwania wynoszący 10-12 godzin, bisoprolol zapewnia efekt terapeutyczny przez całą dobę. Pełne działanie hipotensyjne rozwija się zwykle po 2 tygodniach stosowania.⁴

Gdy bisoprolol podawany jest doraźnie pacjentom z chorobą niedokrwienną serca bez współistniejącej przewlekłej niewydolności serca, powoduje spowolnienie czynności serca i zmniejszenie objętości wyrzutowej, co prowadzi do redukcji pojemności minutowej serca i zużycia tlenu. Podczas długotrwałej terapii początkowo zwiększony opór obwodowy ulega zmniejszeniu. Jako mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania beta-adrenolityków sugeruje się zmniejszenie aktywności reninowej osocza.⁵

Blokada receptorów beta-adrenergicznych w sercu hamuje odpowiedź na stymulację współczulną, co prowadzi do zwolnienia rytmu serca i zmniejszenia kurczliwości. Te efekty skutkują zmniejszeniem zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, co jest korzystne w dławicy piersiowej związanej z chorobą wieńcową.⁶

Działanie ramiprylu

W nadciśnieniu tętniczym: Podanie ramiprylu prowadzi do wyraźnego zmniejszenia obwodowego oporu tętniczego, przy czym zazwyczaj nie obserwuje się znaczących zmian w przepływie osocza przez nerki ani we wskaźniku przesączania kłębuszkowego. Lek efektywnie obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, nie wywołując kompensacyjnej tachykardii.⁷

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki ramiprylu działanie hipotensyjne pojawia się zwykle po 1-2 godzinach, osiąga maksimum po 3-6 godzinach i utrzymuje się przez około 24 godziny. Pełny efekt przeciwnadciśnieniowy podczas przewlekłego stosowania jest zazwyczaj osiągany po 3-4 tygodniach terapii. Badania długoterminowe potwierdziły utrzymywanie się działania hipotensyjnego przez okres do 2 lat.⁸

Istotną cechą ramiprylu jest brak efektu „z odbicia” po nagłym odstawieniu leku, co zwiększa bezpieczeństwo terapii. U pacjentów z cukrzycą ramipryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze i wykazuje korzystny wpływ na redukcję albuminurii. Dodatkowo, lek przyczynia się do zmniejszenia przerostu lewej komory serca. W praktyce klinicznej ramipryl charakteryzuje się dobrym profilem tolerancji – leczenie z powodu działań niepożądanych przerywa nie więcej niż 5% pacjentów.⁹

W niewydolności serca: Ramipryl wykazuje wielokierunkowe korzystne działanie u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA. Efekty te obejmują:¹⁰

• Zmniejszenie obciążenia następczego, co prowadzi do zwiększenia objętości wyrzutowej i poprawy frakcji wyrzutowej lewej komory¹¹
• Redukcję obciążenia wstępnego, zmniejszającą przekrwienie płucne i ogólnoustrojowe oraz obrzęki¹²
• Poprawę stosunku podaży tlenu do zapotrzebowania, głównie poprzez zmniejszenie zapotrzebowania na tlen dzięki redukcji obciążenia wstępnego i następczego¹³
• Hamowanie niekorzystnej przebudowy mięśnia sercowego indukowanej przez angiotensynę II¹⁴

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością serca podanie pojedynczej doustnej dawki ramiprylu (5 mg lub 10 mg) prowadzi do korzystnego zmniejszenia obciążenia wstępnego i następczego, z towarzyszącym odruchowym zwiększeniem pojemności minutowej serca.¹⁵

Ramipryl wykazuje skuteczność także u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, ograniczając szkodliwą przebudowę mięśnia sercowego występującą po zawale.¹⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne bisoprololu

Skuteczność bisoprololu w niewydolności serca została potwierdzona w dużym badaniu klinicznym CIBIS II, do którego włączono 2647 pacjentów. Wśród nich 83% (n=2202) miało niewydolność serca klasy III według NYHA, a 17% (n=445) klasy IV. Wszyscy uczestnicy mieli stabilną objawową skurczową niewydolność serca z frakcją wyrzutową ≤35% ocenianą echokardiograficznie. Badanie wykazało istotne korzyści kliniczne:¹⁷

• Zmniejszenie całkowitej śmiertelności z 17,3% do 11,8% (redukcja względna o 34%)
• Redukcję częstości nagłych zgonów o 44% (3,6% vs 6,3%)
• Zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu zaostrzeń niewydolności serca o 36% (12% vs 17,6%)
• Istotną poprawę stanu czynnościowego pacjentów według klasyfikacji NYHA

Podczas włączania leczenia i dostosowywania dawki bisoprololu obserwowano hospitalizacje z powodu bradykardii (0,53%), niedociśnienia tętniczego (0,23%) i ostrej dekompensacji (4,97%), jednak ich częstość nie przewyższała wyników w grupie placebo (odpowiednio 0%, 0,3% i 6,74%). W całym okresie badania odnotowano 20 udarów mózgu prowadzących do zgonu lub niepełnosprawności w grupie leczonej bisoprololem oraz 15 takich przypadków w grupie placebo.¹⁸

W badaniu CIBIS III uczestniczyło 1010 pacjentów w wieku ≥65 lat z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca (klasa II lub III wg NYHA) i frakcją wyrzutową lewej komory ≤35%, dotychczas nieleczonych inhibitorami ACE, beta-adrenolitykami lub antagonistami receptora angiotensyny. Pacjenci otrzymywali bisoprolol w skojarzeniu z enalaprylem przez 6-24 miesięcy, po początkowym 6-miesięcznym okresie monoterapii jednym z tych leków.¹⁹

W badaniu zaobserwowano tendencję do częstszego występowania zaostrzeń niewydolności serca w grupie rozpoczynającej leczenie od bisoprololu. Analiza zgodnie z protokołem badania nie wykazała równorzędności rozpoczynania terapii od bisoprololu w porównaniu do rozpoczynania od enalaprylu. Jednakże obie strategie leczenia charakteryzowały się podobną częstością występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon i hospitalizacja) na zakończenie badania – 32,4% w grupie rozpoczynającej od bisoprololu wobec 33,1% w grupie rozpoczynającej od enalaprylu. Badanie potwierdziło możliwość stosowania bisoprololu u osób w podeszłym wieku z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca.²⁰

Badania kliniczne ramiprylu

Nadciśnienie tętnicze

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa ramiprylu została potwierdzona zarówno w badaniach nieporównawczych przeprowadzonych na dużą skalę w praktyce ogólnej, jak i w ściśle kontrolowanych badaniach klinicznych. Około 85% pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem samoistnym odpowiada prawidłowo na leczenie ramiprylem w dawce 2,5 lub 5 mg/dobę. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem odsetek odpowiedzi na monoterapię jest niższy (około 40%), jednak efekt hipotensyjny można wzmocnić przez dodanie leku moczopędnego. Warto podkreślić, że stosowanie inhibitora ACE w skojarzeniu z tiazydem zmniejsza ryzyko hipokaliemii indukowanej przez diuretyki.²¹

Pojedyncza dawka ramiprylu (2,5-20 mg) podana doustnie pacjentom z nadciśnieniem pierwotnym powoduje obniżenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki, nie zakłócając prawidłowych dobowych wahań ciśnienia ani nie wpływając na częstość akcji serca.²²

W niewydolności serca

Istotne znaczenie kliniczne ma skuteczność ramiprylu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, co potwierdzono w badaniu AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy). W tym dużym badaniu wykazano, że podawanie ramiprylu w dawce 5 mg lub 10 mg/dobę znacząco zmniejszało ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 27% u pacjentów z klinicznymi objawami niewydolności serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Korzystne działanie ramiprylu było widoczne już po 30 dniach leczenia i okazało się najbardziej wyraźne u pacjentów z cięższymi uszkodzeniami komór po zawale.²³

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym i działanie nefroprotekcyjne

Prewencyjne właściwości ramiprylu zostały potwierdzone w istotnym klinicznie badaniu HOPE, przeprowadzonym z kontrolą placebo. W badaniu uczestniczyło ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, u których ramipryl dołączano do standardowej terapii. Włączono pacjentów po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (potwierdzona mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższony poziom cholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu HDL lub palenie tytoniu).²⁴

Wyniki badania HOPE wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie redukuje częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu, zarówno każdego z tych zdarzeń analizowanego oddzielnie, jak i wszystkich łącznie (złożony pierwszorzędowy punkt końcowy).²⁵

Dane kliniczne dotyczące podwójnej blokady układu RAA

Dane z dużych badań klinicznych dowiodły, że jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II wymaga szczególnej ostrożności. Dwa ważne badania – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały takie skojarzenie. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządowymi. Z kolei badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁶

Analizy wyników tych badań nie wykazały istotnych korzyści klinicznych dotyczących parametrów nerkowych ani wpływu na chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W konsekwencji, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁷

Podobne wnioski wyciągnięto z badania ALTITUDE, które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), raportowano częściej w grupie otrzymującej aliskiren.²⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z nadciśnieniem samoistnym) w wieku 6-16 lat. Pacjenci otrzymywali ramipryl w dawkach małych, średnich lub dużych, dostosowanych do masy ciała, aby osiągnąć stężenia ramiprylatu w osoczu odpowiadające dawkom 1,25 mg, 5 mg i 20 mg u osób dorosłych. Po 4 tygodniach leczenia ramipryl okazał się nieskuteczny w obniżaniu ciśnienia skurczowego, natomiast największa dawka skutecznie redukowała ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl w średnich lub dużych dawkach istotnie obniżał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.²⁹

W kolejnym 4-tygodniowym randomizowanym badaniu odstawiania z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 218 dzieci w wieku 6-16 lat (75% z nadciśnieniem samoistnym), nie zaobserwowano takiego efektu. Po zwiększaniu dawki ramiprylu w trzech zakresach dawkowania (dawki małe: 0,625-2,5 mg, dawki średnie: 2,5-10 mg, dawki duże: 5-20 mg, przeliczane odpowiednio do masy ciała), wartości zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego uległy niewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie. Co istotne, nie zaobserwowano liniowej zależności reakcji od dawki ramiprylu u dzieci.³⁰